Copanlisib zatwierdzony w leczeniu opornego chłoniaka grudkowego

Chłoniak grudkowy to najpopularniejszy chłoniak nieziarniczy charakteryzujący się powolnym przebiegiem choroby. Niestety możliwości leczenia przy nawrocie lub oporności choroby jest bardzo mało. Copanlisib (Aliqopa) został zatwierdzony w trybie przyśpieszonym jako lek dla dorosłych pacjentów z tym rodzajem nowotworu, którzy wcześniej poddani zostali przynajmniej dwóm terapiom systemowym.

Przebieg badania

Na pozytywną decyzję wpłynęły trwałe reakcje pacjentów na leczenie. U 59% pacjentów po średnim okresie 12 miesięcy zaobserwowano całkowite lub częściowe zmniejszenie się liczby komórek nowotworowych. II faza wieloośrodkowego badania (CHRONOS-1[1]) przeprowadzona została na 104 pacjentach z nawrotem B-komórkowego obwodowego chłoniaka, którzy przeszli przynajmniej dwie terapie systemowe Każdy z pacjentów otrzymywał copanlisib w dawkach 0.8 mg/kg  lub 60 mg w formie dożylnych zastrzyków co 7 dni. Dawki były przyjmowane w dzień 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu terapii. Mediana wieku pacjentów wyniosła 62 lata (w przedziale 25-81 lat). 83% procent pacjentów miało biały kolor skóry, 52%  było płci męskiej, a mediana wcześniejszych terapii wyniosła 3 (z przedziału 2-8). Pacjenci przyjmowali wcześniej lek przeciwnowotworowy i immunosupresyjny rytuksymab (rituximab) oraz lek alkilujący. Rytuksymab wiąże się z antygenem CD20 występującym na powierzchni prawidłowych i nowotworowo zmienionych komórek limfocytów B i zabija je. Nowa populacja limfocytów pozbawiona jest już tego antygenu.  Najczęściej pacjenci byli po przebytej chemioterapii połączonej z anty-CD20 immunoterapią (89%), po chemioterapii (41%) oraz po anty-CD20 immunoterapii (37%).

Odsetek obiektywnej odpowiedzi na leczenie (całkowite lub częściowe zmniejszenie się liczby komórek nowotworowych) wyniósł 58.7% (95% przedział ufności 48.6%-68.2%). Średni czas oczekiwania na reakcję na leczenie to 1.7 miesiąca (z przedziału 1.3-9.7 miesięcy). Szacunkowa mediana trwałej reakcji to 12.2 miesiące (w przedziale od 0 do 22.6 miesięcy).

Działanie

Copanlisib to inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PIK3). Inhibitor enzymatyczny przyłącza się do miejsca aktywnego enzymu, zapobiegając przyłączeniu się substratu, a więc blokując reakcję katalizowaną przez ten enzym. Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu jest ważnym enzymem w czynnościach życiowych komórki odpowiedzialnych za jej rozwój, proliferację (gwałtowne rozmnażanie się), zróżnicowanie komórkowe, ruchliwość oraz transport wewnątrzkomórkowy. Jest nawet obecna w szlaku sygnalizującym insuliny. Copanlisib przeważnie blokuje izoenzymy PIK3-α i PIK3-δ, które syntezowane są w nowotworowych komórkach B. Powoduje to śmierć komórki przez apoptozę, jednocześnie uniemożliwiając jej dalsze rozmnażanie – proliferację. Copanlisib przyłącza się też do 84% białek osocza, w szczególności do albumin.

Skutki uboczne

Do najczęściej występujących skutków ubocznych należą biegunka (34%), zmniejszona liczba neutrofilii (komórki układu odpornościowego) (30%), zmęczenie (30%), leukopenia (27%) i gorączka (25%). Hiperglikemia (50%) i nadciśnienie tętnicze (30%) wystąpiły przejściowo. U niektórych pacjentów były przypadki zapalenia płuc (8%), enzymopatii wątrobowej (AST 28%; ALT 23%), infekcji oportunistycznych (1.4%) i zapalenia okrężnicy (0.7%). Sześciu pacjentów zmarło. Trzech z powodu przyjmowania copanlisibu, jeden z powodu zakażenia płuc, drugi z powodu niewydolności oddechowej, u trzeciego powodem był epizod zakrzepicy zatorowej.

Dawkowanie

Dawka rekomendowana to 60 mg w formie jednogodzinnych dożylnych zastrzyków w dzień 1,8 i 15 z 28-dniowego cyklu leczenia. Przy przyjmowaniu leku istotny jest prawidłowy poziom glukozy w organizmie, gdyż PIK3 jest obecna w szlaku sygnalizującym insuliny. Cykle powinny być powtarzalne do ustąpienia choroby lub zagrażających skutków ubocznych. Zaleca się jednak modyfikacje dawkowania w niektórych przypadkach. Zmniejszenie dawki do 45 mg, a nawet do 30 mg przy:

• infekcjach ciężkich (≥ 3 stopnia)
• podejrzeniach zapalenia płuc
• hiperglikemii
• nadciśnieniu tętniczym
• neutropenii (zmniejszona liczba neutrofilii)
• ciężkich odczynach skórnych
• małopłytkowości

Jednoczesne leczenie copanlisibem i inhibitorami CYP3A (jak boceprevir, clarithromycin, czy sok grejpfrutowy etc.) jak i induktorami (karbamazepine, fenytoina etc.) jest niewskazane.

CYP3A to białko należące do cytochromów, białek w elektronowym systemie transportu podczas oddychania komórkowego, które pośredniczy w usuwaniu copanlisibu z organizmu. Tylko 50% tego związku jest wydalane w niezmienionej formie, aby pozostałe 50% opuściło organizm w formie metabolitów niezbędny jest udział cytochromów.

Autor: Karolina Kuna

• http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7535
• http://www.ascopost.com/issues/november-25-2017/copanlisib-in-relapsed-follicular-lymphoma/
• https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=1069
• https://www.drugbank.ca/structures/DB12483/image.svg
• https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209936s000lbl.pdf