Od badań in vitro do badań klinicznych – procedura rejestracji leku

Leczenie nowotworów bywa obecnie trudnym doświadczeniem dla pacjentów ze względu na skutki uboczne towarzyszące powszechnie stosowanym terapiom przeciwnowotworowym. Terapia lecznicza w przypadku większości pacjentów wiąże się z nieprzyjemnymi lub trudnymi do zaakceptowania powikłaniami. Ponadto, skuteczność znanych obecnie terapii leczniczych nie zawsze jest zadowalająca. Istnieje więc wiele powodów, dla których bardzo intensywnie poszukuje się innowacyjnych rozwiązań mogących wyleczyć nowotwór, a badania nad substancjami hamującymi rozwój nowotworu stają się coraz bardziej popularne.

W laboratoriach, na podstawie badań nad zachowaniem się różnych substancji odkryto wiele związków o potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych. Często zdarza się, że właściwości przeciwnowotworowe wykazuje się dla substancji występujących powszechnie w żywności czy też ziołach, a jednak substancje te nie zostają wprowadzone jako element terapii leczniczej. Warto zauważyć, że sam fakt odkrycia potencjalnych właściwości przeciwnowotworowych danej substancji (również mieszaniny substancji czy też produktu naturalnego) nie jest jednoznaczny z możliwością zwalczenia nowotworu i wyzdrowienia pacjenta, dlatego zanim substancja zostanie zatwierdzona jako lek i dopuszczona do obrotu, musi zostać skrupulatnie przebadana. Zatwierdzenie danej substancji jako leku na wybraną chorobę zazwyczaj trwa bardzo długo, co wynika z kilku istotnych czynników:

• Konieczność poznania losów danej substancji w organizmie, czyli farmakokinetyki oraz farmakodynamiki
• Konieczność poznania bezpiecznej dawki substancji
• Konieczność oceny krótkofalowych oraz długofalowych efektów przyjmowania substancji

Prawo farmaceutyczne, regulujące proces zarejestrowania danej substancji jako leku ma za zadanie przede wszystkim chronić pacjenta, któremu lek jest dedykowany, dlatego warto poznać drogę jaką przebywa każda substancja zanim zostanie wprowadzona na rynek jako lek. W pierwszej kolejności prowadzi się badania przedkliniczne, do których zaliczane są badania in vitro oraz in vivo, a następnie 4 fazy badań klinicznych.

Pierwszym etapem badań nad nowym lekiem są badania in vitro. W badaniach takich można wykazać właściwości danej substancji pozaustrojowo. W przypadku nowotworów mogą polegać one na poddaniu linii komórek nowotworowych działaniu badanej substancji. Czasami, można natknąć się na informację, że odkryto nową substancję, fenomenalnie zwalczającą komórki nowotworowe. Czasami taki tekst jest również opatrzony odnośnikami do badań. Nie podkreśla się jednak, że badania nad ową fenomenalną substancją były jedynie badaniami in vitro. Badania in vitro nie mogą stanowić jedynego dowodu na skuteczność danej substancji, ponieważ podczas kolejnej fazy badań – badania in vivo, sprawdzany jest stopień wchłaniania, metabolizm oraz droga usuwania danej substancji z ustroju. Ponadto, w fazie badań in vivo badany jest wpływ innych czynników takich jak: ekspresja genów, predyspozycje genetyczne, stres, dieta czy aktywność fizyczna na metabolizm substancji w żywym organizmie. Badania in vivo mogą potwierdzić korzystne działanie danej substancji lub całkowicie je wykluczyć dlatego na podstawie badań in vitro nie można stwierdzić, że dana substancja będzie skuteczna u ludzi.

Przy odnotowaniu obiecujących wyników w fazie in vitro, świadczących o możliwości odniesienia korzyści ze stosowania badanej substancji, rozważane jest wprowadzenie substancji w fazę badań in vivo. Pierwszym etapem badań in vivo są badania na zwierzętach, dlatego niezbędne są silne dowody na potencjalną skuteczność substancji aby uzyskać zgodę Komisji Bioetycznej. Zwykle, badania prowadzi się na szczurach lub myszach. W niektórych przypadkach konieczne jest przeprowadzanie badań na zwierzętach takich jak psy czy koty. Niektóre badania wymagają udziału ssaków wyższych takich jak małpy, są to jednak sytuacje rzadkie. Zdaniem wielu osób badania na zwierzętach są nieetyczne, jednak jest to niezbędna procedura do potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania substancji w ustroju oraz potwierdzenia jej skuteczności przed zastosowaniem jej u ludzi. Warto dodać, że w fazie badań przedklinicznych sprawdzane jest działanie samej substancji, ale także jej pochodnych. Badania nad wyciągami z roślin lub przypraw są badane w kontekście działania konkretnej substancji wyizolowanej z surowca lub też działanie substancji bez izolowania jej z wyciągu. Badane są również różne metody ekstrakcji, co także ma wpływ na działanie danej substancji. Na efektywność i bezpieczeństwo stosowania różnych substancji o potencjalnych właściwościach leczniczych ma wpływ bardzo wiele czynników, dlatego bez konkretnych dowodów z badań klinicznych substancje te nie powinny być stosowane jako lekarstwa, zwłaszcza bez wiedzy lekarza prowadzącego. 

Po uzyskaniu obiecujących wyników z fazy badań przeprowadzanych na zwierzętach rozważane jest wejście badanej substancji w fazę badań klinicznych. W celu rozpoczęcia badań klinicznych należy złożyć skrupulatnie przygotowany protokół badania klinicznego, który będzie oceniany przez odpowiednich ekspertów, klinicystów, którzy mają styczność z leczeniem schorzenia, którego dotyczy badanie. Konieczne jest również, tak jak w przypadku badań na zwierzętach, uzyskanie zgody Komisji Bioetycznej. Substancja, wprowadzona w etap badań klinicznych powinna wykazywać się większą skutecznością niż stosowane powszechnie substancje oraz nie stwarzać ryzyka zagrożenia życia lub zdrowia pacjenta. Warto podkreślić, że wyniki otrzymane w dowolnej fazie badania można uznać za wiarygodne jeśli zostały wykonane na odpowiedniej ilości prób. Im większa próba badana tym większe prawdopodobieństwo, że lek zadziała u większej części osób, a badanie będzie bardziej rzetelne.

Faza I

W pierwszej fazie badań na ludziach substancja sprawdzana jest pod kątem wchłaniania, metabolizmu, wydalania oraz bezpieczeństwa stosowania. Badania pierwszej fazy są zwykle przeprowadzane na mniejszej liczbie zdrowych ochotników, tj. około 20 – 80 i trwają stosunkowo krótko. Faza pierwsza badania ma za zadanie potwierdzić nieszkodliwość leku oraz zweryfikować jego losy w ustroju. Należy podkreślić, że podczas badań pierwszej fazy naukowcy nie są w stanie ocenić wszystkich potencjalnie szkodliwych efektów wywoływanych przez badaną substancję, ponieważ grupa badana jest mała. Jest to najbardziej ryzykowna faza badania dla pacjentów. W onkologii faza I często jest łączona z fazą II aby nie narażać zdrowych ochotników na działanie silnie toksycznych związków.

Faza II

Badania drugiej fazy przeprowadzane są już na większej grupie osób cierpiących na wybrane schorzenie, czyli około 100 – 300 ochotników. W fazie drugiej analizuje się przede wszystkim korzystne efekty wynikające ze stosowania danej substancji oraz w dalszym ciągu badane jest jej bezpieczeństwo poprzez obserwację i ocenę skutków ubocznych związanych z terapią. W fazie drugiej prowadzone są badania nad efektem terapeutycznym leku w zależności od dawki oraz w zależności od wieku i płci, co pozwala na oszacowanie dawki terapeutycznej w wybranych grupach. W tej fazie prowadzone są również badania podwójnie ślepej próby. Podczas badania tylko część pacjentów otrzymuje lek, natomiast druga część otrzymuje substancję neutralną, przypominającą lek. Obie grupy są informowane, że otrzymują lek. Lekarz prowadzący również nie wie czy pacjent przyjmował lek czy też placebo, a badanie takie jest określane mianem podwójnie ślepej próby. Przeprowadzenie podwójnie ślepej próby jest konieczne do zweryfikowania rzeczywistych korzyści płynących ze stosowania danej substancji w porównaniu do placebo. Część pacjentów, poinformowana, że otrzymuje prawdziwy lek również zauważy poprawę wybranych parametrów zdrowotnych pomimo przyjmowania placebo. Bardzo ważne jest również aby pacjenci byli przydzielani do grup losowo. Przejście do fazy trzeciej następuje gdy korzyści ze stosowania danej substancji przewyższają związane z jej stosowaniem powikłania.

Faza III

W fazie trzeciej, prowadzonej na grupie przeważnie kilku tysięcy chorych badana jest przede wszystkim efektywność leku. Skuteczność badanej substancji jest w fazie trzeciej porównywana z placebo oraz z innymi, powszechnie stosowanymi metodami leczenia. Warto dodać, że w celu przejścia substancji do kolejnego etapu badania konieczne jest dostarczenie dokumentacji ze wszystkich poprzednich faz, stąd dokumenty te liczyć mogą nawet kilka tysięcy stron. Faza trzecia pozwala również na wstępną ocenę bezpieczeństwa stosowania substancji w zależności od dawki i długości okresu stosowania. Wyniki potwierdzające skuteczność leku w fazie trzeciej mogą stanowić o rozpoczęciu procesu rejestracji substancji badanej jako leku.

Faza IV

W tej fazie znajdują się substancje obecne na rynku i sprzedawane jako leki. Faza czwarta ma za zadanie przede wszystkim zweryfikować skuteczność działania leku we wszystkich wskazaniach sugerowanych przez producenta. W fazie czwartej weryfikowane jest również bezpieczeństwo stosowania leku w różnych grupach populacyjnych oraz weryfikuje się wszystkie wyniki uzyskane we wcześniejszych fazach.

Proces rejestracji substancji jako leku trwa czasami bardzo długo jednak wynika to z konieczności zapewnienia bezpieczeństwa oraz najlepszej jakości leczenia pacjentom. Obserwując doniesienia na temat nowych substancji o potencjale przeciwnowotworowym warto zwrócić uwagę na badania podane w źródle oraz ocenić ich jakość. Nie każda substancja o właściwościach przeciwnowotworowych okazuje się wystarczająco skuteczna i mało szkodliwa, aby mogła być zarejestrowana jako lek, dlatego nie należy przyjmować żadnych substancji na własną rękę bez konsultacji z lekarzem. Warto zauważyć, że aby dany związek mógł nazywać się lekiem musi przejść wszystkie wymienione etapy co weryfikuje jego skuteczność i bezpieczeństwo. Obowiązek ten nie dotyczy produktów określanych jako suplementy diety, dlatego mogą one okazać się nieskuteczne a nawet szkodliwe.

Autor: Elwira Gliwska