Czerniak w zaawansowanym stadium

Przełomem w leczeniu czerniaka w stadium 3. i 4. jest rozwój nowych metod leczenia systemowego, czyli ogólnoustrojowego polegającego na podawaniu leków doustnie lub dożylnie. Postęp ten dokonał się w ciągu ostatnich lat. Nadal badane są nowe leki, a także poszerzane są wskazania do stosowania leków już dostępnych.

Podstawą leczenia czerniaka w stadium, które nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, tzn. nie da się usunąć wszystkich ognisk chorobowych lub nie jest to uzasadnione z przyczyn medycznych, jest leczenie ukierunkowane molekularnie dwoma lekami nakierowanymi na zaburzenia związane z mutacją genu BRAF (anty-BRAF i anty-MEK) oraz immunoterapia za pomocą tzw. inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego. Chemioterapia ma w porównaniu do wcześniej wymienionych metod mniejszą skuteczność. Immunoterapia i terapia ukierunkowana molekularnie zostały zarejestrowane również do leczenia pooperacyjnego po resekcji czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych, celem zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby.

W Polsce w ostatnich latach do leczenia czerniaka zarejestrowane zostały nowe leki, takie jak ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab, wemurafenib, dabrafenib, trametynib, kobimetynib, enokrafenib i binimetynib. W ramach programów lekowych w Polsce dostępne są ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab, wemurafenib, dabrafenib, trametynib. Enkorafenib i binimetynib to nowe cząsteczki, zarejestrowane w 2018 roku, które nie posiadają jeszcze refundacji w Polsce, natomiast charakteryzują się dobrymi wynikami w zakresie skuteczności i tolerancji.

Dzięki zastosowaniu pembrolizumabu/niwolumabu, oraz terapii skojarzonej anty-BRAF i anty-MEK, w całej grupie chorych na czerniaki z przerzutami (stadium 4.) z obecnością mutacji BRAF, uzyskano 4-krotne wydłużenie czasu przeżycia chorych. Obecnie wynosi ono ponad 2 lata, czyli 4 razy więcej niż przed 5 laty.

Immunoterapia odgrywa coraz większą rolę w walce z nowotworami.  W 2018 roku Nagrodę Nobla z obszaru medycyny i fizjologii przyznano prof. Jamesowi P. Allisonowi z USA oraz Tasuku Honjo z Japonii, za ich wkład w rozwój immunoterapii nowotworów.

Immunoterapia jest leczeniem o odmiennym mechanizmie działania od klasycznych form leczenia onkologicznego tj. chemioterapii, radioterapii i terapii ukierunkowanej molekularnie. Wpływa ona na naturalną odpowiedź układu immunologicznego człowieka na nowotwór i sprzyja atakowaniu i niszczeniu komórek nowotworowych. Immunoterapia pobudza więc układ immunologiczny do walki z nowotworem. Nowotwór bowiem wymyka się spod kontroli układu odpornościowego i oszukuje mechanizmy układu odpornościowego stając się dla niego nierozpoznawalny. W wyniku tego komórki nowotworowe stają się nieśmiertelne a proces ich umierania nie funkcjonuje prawidłowo. Wskutek tego organizm nie potrafi samodzielnie zwalczyć nowotworu. Immunoterapia ma za zadanie zablokować struktury odpowiedzialne za hamowanie powyższych funkcji układu immunologicznego. Do struktur tych należą tzw. punkty kontrolne układu immunologicznego takie jak CTLA-4 (antygen czyli substancja pobudzająca układ odpornościowy, znajdująca się na powierzchni cytotoksycznych limfocytów T czyli komórek, które potrafią spowodować śmierć innych komórek), PD-1 (receptor programowanej śmierci komórkowej). Aktualnie dostępne w Polsce w leczeniu czerniaka leki z tej grupy to substancje (przeciwciała) będące inhibitorami tzw. punktów kontrolnych układu odpornościowego (CTLA-4, PD-1), czyli blokujące sygnały pochodzące z punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Należy zwrócić uwagę, iż nie wszyscy chorzy odnoszą korzyść terapeutyczną z immunoterapii, a u około 5-10 proc. chorych immunoterapia może nawet przyspieszyć rozwój choroby, jest to tak zwana hiperprogresja. Zwiększenie wielkości guza nie zawsze jednak świadczy o braku skuteczności leczenia, ponieważ może wystąpić zjawisko przejściowego zwiększenia się wielkości nowotworu czyli tzw. pseudoprogresja. Nadal trudno przewidzieć, którzy chorzy odniosą korzyści z immunoterapii, a którzy ich nie odniosą.

Należy pamiętać o działaniach niepożądanych immunoterapii, które związane są z mechanizmem jej działania. Są one zwykle odwracalne, jednak w nielicznych przypadkach mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia pacjenta. Układ odpornościowy człowieka obejmuje cały organizm, dlatego też działania niepożądane immunoterapii mogą praktycznie dotyczyć wszystkich narządów. Mogą one wystąpić podczas leczenia, ale także po jego zakończeniu, po upływie wielu miesięcy, a nawet po roku. Działania niepożądane immunoterapii mogą dotyczyć więcej niż jednego narządu co oznacza w praktyce, że u jednego chorego mogą wystąpić różne działania niepożądane. Każdy pacjent poddany immunoterapii powinien znać objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Umiarkowane i ciężkie działania niepożądane mogą prowadzić do istotnego pogorszenia funkcji różnych narządów oraz jakości życia chorych, a nawet prowadzić do śmierci. Ogólnie, podczas i po stosowaniu zarówno inhibitorów anty CTLA-4 jak i anty-PD1 najczęściej występują objawy niepożądane ze strony skóry takie jak np. świąd, wysypka, objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka, zapalenie jelita) występują częściej po terapii anty-CTLA4, zaś objawy ze strony płuc (zapalenie płuc) i tarczycy (nadmierne lub niedostateczne wydzielanie hormonów tarczycy zwane nad- lub niedoczynnością tego gruczołu) częściej występują podczas i po leczeniu anty PD1. Toksyczność wątrobowa (zapalenie wątroby) występie rzadziej i równie często po obu grupach leków. Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi tego leczenia są np. objawy neurologiczne, zapalenie mięśni, zapalenie serca, bóle stawów, zapalenie oczu. Wczesne zidentyfikowanie działań niepożądanych i szybkie wdrożenie właściwego postępowania mają istotne znaczenie dla prawidłowego leczenia.

Leczenie ukierunkowane molekularnie można zaproponować chorym ze stwierdzoną mutacją BRAF. Mutacje BRAF obserwuje się w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. Skuteczność leczenia ukierunkowanego na mutację BRAF obserwowana jest u około 90 procent chorych. Na podstawie przeprowadzonych badań wiadomo, że inhibitory BRAF (wemurafenib, dabrafenib, enokrafenib) działają lepiej i są dobrze tolerowane przy zastosowaniu w skojarzeniu z inhibitorami MEK (kobimetynib, trametynib i binimetynib). Leki te w skojarzeniu działają dłużej tj. około 10-12 miesięcy, aż 44% chorych ma szansę na 3-letnie przeżycie. Stosowanie tych leków w kombinacji, w porównaniu z leczeniem jednym lekiem (anty-BRAF) zmniejsza odsetek powikłań skórnych oraz wpływa na poprawę jakości życia chorych. Dlatego też aktualnie standardem postępowania u chorych na zaawansowanego czerniaka z obecną mutacją BRAF jest terapia dwulekowa za pomocą leku anty-BRAF i anty-MEK. Leczenie to na ogół jest dość dobrze tolerowane. Działania niepożądane mogą obejmować między innymi gorączkę, pogorszenie funkcji i niewydolność serca, biegunkę, powikłania ze strony oczu, zapalenie płuc, czy rozwój innych nowotworów skóry. W przypadku powikłań, w zależności od ich rodzaju i nasilenia konieczne może być stałe lub okresowe przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki jednego lub obu leków. Podczas leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie bardzo ważne jest informowanie lekarza o wszystkich chorobach współistniejących i przyjmowanych lekach, również tych dostępnych bez recepty. Inne leki mogą bowiem wchodzić w interakcje z lekami ukierunkowanymi molekularnie, co może osłabiać lub nasilać ich działanie i niekiedy nasilać ich toksyczność.

W leczeniu czerniaka w stadium 3. i 4. zastosowanie znajduje również radioterapia i w niektórych sytuacjach leczenie chirurgiczne, w tym w przypadku przerzutów do mózgu radiochirurgia (leczenie radioterapią) i leczenie neurochirurgiczne.

U około 50-60% chorych na czerniaka w stadium zaawansowanym w trakcie choroby występują przerzuty do mózgu. Oprócz leczenia ogólnoustrojowego za pomocą immunoterapii lub leczenia ukierunkowanego molekularnie zastosowanie znajdują właśnie radioterapia i leczenie neurochirurgiczne.

Autor:
dr n. med. Monika Dudzisz-Śledź