Czerniak jest złośliwym nowotworem skóry wywodzącym się z melanocytów, czyli komórek wytwarzających barwnik zwany melaniną. Wykrycie i leczenie czerniaka na wczesnym etapie rozwoju zwiększa szansę na wyleczenie. Nawet 90% chorych jest w pełni wyleczonych, jeżeli leczenie zostaje podjęte przy grubości czerniaka do 1 mm. Immunoterapia czerniaka, terapia ukierunkowana molekularnie, i radioterapia to metody, które oprócz chirurgii dobierane są dodatkowo m.in. w zależności od stadium zaawansowania choroby.
Na temat objawów czerniaka i jego diagnostyki dowiesz się więcej tutaj.
Ocena stadium zaawansowania czerniaka
Po stwierdzeniu podejrzenia czerniaka skóry, lekarz podejmuje decyzję o wycięciu zmiany, co w tym przypadku nazywamy biopsją wycinającą. Wycięcie zmiany odbywa się w znieczuleniu miejscowym, najczęściej w gabinecie lekarskim. Usunięta tkanka zostaje następnie przekazana do badania mikroskopowego celem potwierdzenia rozpoznania czerniaka, oceny tzw. stopnia zaawansowania czerniaka oraz czy zmiana została usunięta w całości (inaczej mówiąc radykalnie, co oznacza, że w skórze nie pozostały komórki nowotworowe). Dalsze postępowanie zależy od wyniku badania mikroskopowego przeprowadzonego przez patologa (tzw. badanie histopatologiczne) i wymaga ścisłej współpracy pacjenta z lekarzem. Ocena stopnia zaawansowania uwzględnia grubość czerniaka, ocenę, jak głęboko czerniak wniknął w głąb skóry, czy na jego powierzchni stwierdzono obecność owrzodzenia, czy komórki nowotworowe rozprzestrzeniły się drogą naczyń chłonnych do okolicznych węzłów chłonnych lub drogą naczyń krwionośnych do narządów odległych. Lekarz przeprowadza ocenę stopnia zaawansowania czerniaka i na tej podstawie proponuje odpowiednie dalsze postępowanie. W tym celu, w zależności od wyniku badania mikroskopowego, lekarz oprócz dokładnego zbadania pacjenta i jego skóry może zlecić badania dodatkowe: podstawowe badania krwi, badanie rentgenowskie klatki piersiowej oraz badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i regionalnych węzłów chłonnych, a w przypadku podejrzenia przerzutów do narządów odległych również tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego odpowiednich okolic ciała.
Leczenie czerniaka w niskim stadium zaawansowania
Dalsze leczenie zależy od stopnia zaawansowania. Choroba wcześnie rozpoznana zwykle wymaga wyłącznie wycięcia zmiany pierwotnej. Na podstawie wyniku badania mikroskopowego usuniętej zmiany chirurg decyduje, czy konieczny jest drugi zabieg, który może obejmować usunięcie blizny po pierwszym zabiegu i ewentualnie wykonanie tzw. biopsji węzła wartowniczego polegającej na usunięciu węzła chłonnego najbliżej położonego pierwotnemu czerniakowi. Dalsze postępowanie zależy od wyniku badania mikroskopowego po drugim zabiegu operacyjnym. Leczenie może być zakończone na tym etapie lub, jeśli istnieją wskazania związane z obecnością komórek nowotworowych w usuniętym węźle chłonnym podczas drugiego zabiegu. Lekarz może zaproponować usunięcie węzłów chłonnych z regionu usuniętego wcześniej węzła, czyli tzw. zabieg limfadenektomii.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Po zabiegu operacyjnym lekarz może zaproponować dodatkowe leczenie, które nazywamy pooperacyjnym lub inaczej uzupełniającym. Leczenie to może obejmować radioterapię, immunoterapię lub tzw. leczenie ukierunkowane molekularnie. Nie jest natomiast zalecane usuwanie znamion, które nie są podejrzane.
Usunięcie pooperacyjne czerniaka i co dalej?
Nowotwory złośliwe charakteryzują się skłonnością do nawrotów po miesiącach, a nawet latach od początkowego leczenia. W większości przypadków stosowane jest leczenie pooperacyjne (inaczej uzupełniające), które ma za zadanie zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby pod postacią wznowy miejscowej i/lub przerzutów odległych. U chorych na czerniaka, którzy kwalifikują się do leczenia pooperacyjnego lub u których nie ma możliwości leczenia operacyjnego, zlecane jest dodatkowe badanie wykonywane z tkanki usuniętego nowotworu. Jest to tzw. badanie molekularne, czyli badanie genowe pozwalające stwierdzić czy dany gen jest prawidłowy, czy nie. W czerniaku badany jest gen BRAF. Jeżeli gen ten jest nieprawidłowy, czyli występuje w nim nieprawidłowość zwana mutacją, w leczeniu takiego nowotworu zastosowanie znajdują tzw. leki ukierunkowane molekularnie. Mutacja genu BRAF występuje wokoło połowie czerniaków. Więcej o leczeniu ukierunkowanym molekularnie dowiesz się tutaj.
Nie wszyscy pacjenci otrzymują leczenie pooperacyjne. Są to osoby, u których czerniak był w bardzo małym stopniu zaawansowania bądź osoby, które nie mogą leczenia otrzymać z różnych przyczyn zdrowotnych lub nie wyrażają na nie zgody. Podlegają oni regularnej obserwacji i kontroli pod kątem ewentualnego nawrotu choroby, początkowo co 3 miesiące, później rzadziej.
Decyzję o zastosowaniu leczenia pooperacyjnego podejmuje lekarz w porozumieniu z pacjentem po omówieniu możliwych korzyści (zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby, wydłużenie czasu życia) oraz ryzyka (potencjalne działania niepożądane, konieczność zgłaszania się na wizyty celem leczenia).
Leczenie pooperacyjne czerniaka
Zarówno w leczeniu pooperacyjnym, jak też w leczeniu choroby zaawansowanej, to jest w stopniu 4. i niekiedy w stopniu 3. (jeżeli leczenie operacyjne mające na celu całkowite usunięcie nowotworu nie jest możliwe), stosowane są w zależności od wskazań: immunoterapia, terapia ukierunkowana molekularnie, radioterapia. Terapia ukierunkowana molekularnie oraz radioterapia działają poprzez bezpośredni wpływ na wzrost i namnażanie się komórek nowotworowych, natomiast immunoterapia stymuluje układ immunologiczny do walki z nowotworem. W chorobie zaawansowanej stosunkowo rzadko zastosowanie znajduje klasyczna chemioterapia, której mechanizm działania ogólnie polega na hamowaniu podziałów komórek nowotworowych i ich bezpośrednim niszczeniu.
U chorych po wycięciu czerniaka polega na zastosowaniu immunoterapii lub terapii ukierunkowanej molekularnie do 12 miesięcy, w zależności od ich tolerancji i skuteczności. Wybór terapii uzależniony jest od wielu parametrów, w tym od obecności mutacji w genie BRAF. W trakcie leczenia chorzy są regularnie kontrolowani pod kątem potencjalnych powikłań leczenia, a także ewentualnego nawrotu choroby,
W leczeniu uzupełniającym zastosowanie znajdują immunoterapia jednolekowa (niwolumab lub pembrolizumab) oraz leki ukierunkowane molekularnie – tzw. inhibitory BRAF i MEK (stosowane wyłącznie u chorych ze stwierdzoną mutacją w genie BRAF). O wyborze leczenia decyduje lekarz w porozumieniu z pacjentem.
Leki stosowane w leczeniu uzupełniającym:
● Inhibitory BRAF i MEK: dabrafenib z trametynibem
● Immunoterapia: niwolumab, pembrolizumab.
W przypadku wznowy miejscowej lub przerzutów in transit podstawową metodą leczenia jest leczenie chirurgiczne. Nie zawsze jednak jest możliwe usunięcie wszystkich zmian. Do rozważenia pozostaje wówczas zastosowanie lokoregionalnej chemioterapii lub leczenia onkologicznego w ramach programu lekowego NFZ (immunoterapia lub terapia ukierunkowana molekularnie).
Leczenie za pomocą lokoregionalnej chemioterapii polega na podaniu dużych dawek leków przeciwnowotworowych do miejsca objętego zmianami nowotworowymi. Zazwyczaj ma ono zastosowanie w przypadku zmian zlokalizowanych na kończynie. Przykładem takiego leczenia jest izolowana perfuzja pozaustrojowa kończyny w hipertermii z lekiem przeciwnowotworowym- melfalanem (HIPL), która przeprowadzana jest wyłącznie w doświadczonych ośrodkach posiadających odpowiednie wyposażenie. Istnieje także forma leczenia miejscowego polegająca na nastrzykiwaniu zmian chorobowych na skórze specjalnym preparatem T-VEC, będącym formą immunoterapii opartej na pochodnej wirusa opryszczki. Terapia T-VEC nie jest w Polsce refundowana.
Na stronie internetowej Akademii Czerniaka dostępny jest możliwy do pobrania w wersji pdf poradnik dotyczący postępowania w przypadku podejrzenia czerniaka:
oraz poradnik na temat znamion skórnych, raków skóry i czerniaków:
Leczenie czerniaka w stadium zaawansowanym
Do niedawna możliwości leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka były ograniczone. Dzięki rozwojowi nowych metod terapii aktualnie możliwe jest leczenie systemowe z zastosowaniem leków podawanych dożylnie lub doustnie, a więc immunoterapii oraz leków ukierunkowanych molekularnie. Dzięki stosowaniu nowych leków uzyskano kilkukrotne wydłużenie czasu przeżycia chorych. Pomimo postępu, jaki się dokonał, nadal badane są nowe leki z nadzieją na dalszą poprawę wyników leczenia.
Leczenie systemowe czerniaka
Podstawą leczenia czerniaka w stadium, które nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, tzn. nie da się usunąć wszystkich ognisk chorobowych lub nie jest to uzasadnione z przyczyn medycznych, jest tak zwane leczenie systemowe podawane doustnie lub dożylnie. Leczenie doustne w postaci tabletek to tak zwane leczenie ukierunkowane molekularnie dwoma lekami nakierowanymi na zaburzenia związane z mutacją genu BRAF (anty-BRAF i anty-MEK), natomiast leczenie za pomocą dożylnych wlewów to immunoterapia za pomocą tzw. inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego. Chemioterapia ma, w porównaniu do wcześniej wymienionych metod, mniejszą skuteczność. Immunoterapia i terapia ukierunkowana molekularnie zostały zarejestrowane również do leczenia pooperacyjnego po resekcji czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych, celem zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby. W niektórych czerniakach bez przerzutów do węzłów chłonnych możliwe jest również zastosowanie immunoterapii.
Wybór metody leczenia systemowego
W Polsce w ostatnich latach do leczenia czerniaka zarejestrowane zostały nowe leki, takie jak ipilimumab (stosowany w skojarzeniu z niwolumabem), pembrolizumab, niwolumab, relatlimab (stosowany w skojarzeniu z niwolumabem), wemurafenib, dabrafenib, trametynib, kobimetynib, enkorafenib i binimetynib. W ramach programów lekowych w Polsce dostępne są wszystkie powyższe. Immunoterapia jest stosowana u chorych z obecną mutacją BRAF i stanowi podstawę leczenia chorych bez mutacji w genie BRAF. W ramach immunoterapii w chwili obecnej, jeśli jest to możliwe, wskazane jest stosowanie leczenia dwulekowego, tj. niwolumabem z ipilumumabem lub niwolumabem z relatlimabem. Immunoterapia jednolekowa, tj. pembrolizumab lub niwolumab powinny być stosowane wyłącznie w sytuacji, kiedy chory nie kwalifikuje się z powodu np. chorób współistniejących, stanu ogólnego, do terapii dwulekowej. Inhibitory BRAF i MEK mogą być stosowane w różnych liniach leczenia, w tym w pierwszej linii leczenia choroby zaawansowanej, jak wcześniej wspomniano, wyłącznie u chorych z obecną mutacją w genie BRAF. Podczas wyboru leczenia, oprócz obecności mutacji w genie BRAF, uwzględniane są parametry kliniczne, w tym dotychczasowy przebieg choroby i wcześniejsze jej leczenie, lokalizacja i wielkość przerzutów, stan chorego, choroby współistniejące i leki przyjmowane z ich powodu, a także preferencje pacjenta. O wyborze leczenia decyduje lekarz w porozumieniu z chorym.
W doborze terapii uwzględniane są także aspekty związane z formą stosowanego leczenia (dożylne lub doustne), odległością do ośrodka leczącego, wykonywaniem lub nie pracy przez pacjenta, możliwościami dojazdu, które często ogranicza konieczność dowożenia chorego przez opiekuna.
W niektórych przypadkach, po zakończeniu danego leczenia z powodu jego nieskuteczności, możliwe jest zastosowanie kolejnego, np. jeśli chory ma stwierdzoną mutację w genie BRAF i rozpoczął leczenie immunoterapią, to po wystąpieniu progresji choroby może otrzymać terapię anty-BRAF i MEK, o ile ze względu na sytuację zdrowotną jest to możliwe. Jeśli chory na czerniaka z mutacją w genie BRAF rozpoczął leczenie od terapii anty-BRAF i MEK, wówczas w przypadku progresji choroby może otrzymać immunoterapię jednolekową, a w przypadku dalszej progresji, ewentualnie ponownie otrzymać leki anty-BRAF i MEK. Jeśli chory nie może otrzymać dalszego leczenia systemowego z powodu złego stanu ogólnego, lekarz może zadecydować o jego zakończeniu i zaproponować choremu leczenie wspomagające, inaczej objawowe, mające na celu zminimalizowanie dolegliwości objawów wynikających z choroby, na przykład dolegliwości bólowych.
Bardzo ważnym elementem w leczeniu chorych na czerniaka jest odpowiednie leczenie objawowe, wsparcie psychologiczne, socjalne, odpowiednio dobrana dieta. Informacje na ten temat można znaleźć we wspomnianym powyżej poradniku dla chorych leczonych z powodu choroby zaawansowanej.
Radioterapia jako terapia wspomagająca leczenie czerniaka
W niektórych sytuacjach w chorobie zaawansowanej zastosowanie znajduje radioterapia jako leczenie wspomagające. Polega ona na zastosowaniu promieniowania elektromagnetycznego, które niszczy komórki nowotworowe. Często jest to zabieg wykonywany kilkukrotnie. W leczeniu czerniaka metoda ta ma jednak ograniczone zastosowanie. W chorobie zaawansowanej wykorzystywana jest w przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, bolesnych przerzutów w kościach, krwawienia z guza, progresji niektórych ognisk chorobowych. Możliwe jest zastosowanie radioterapii w postaci tak zwanej radioterapii stereotaktycznej lub radiochirurgii, ukierunkowanych na konkretne ognisko lub ogniska chorobowe, co zmniejsza ryzyko powikłań ze strony otaczających tkanek. Obie te metody polegają na podaniu bardzo dużych dawek promieniowania w postaci jednej lub kilku dawek zwanymi frakcjami.
U około 50-60% chorych na czerniaka w stadium zaawansowanym w trakcie choroby występują przerzuty do mózgu. Oprócz leczenia ogólnoustrojowego za pomocą immunoterapii lub leczenia ukierunkowanego molekularnie zastosowanie znajdują właśnie radioterapia i leczenie neurochirurgiczne. Najczęściej metody leczenia miejscowego i systemowego są ze sobą kojarzone.
Tolerancja leczenia i postępowanie w przypadku powikłań
Należy przypomnieć, że rodzaj i mechanizm powstawania powikłań po obu tych formach terapii oraz postępowanie w przypadku ich wystąpienia są odmienne. Immunoterapia, o której dowiesz się więcej tutaj, jest stosowana w postaci wlewów dożylnych, na które pacjent zgłasza się do ośrodka i tam pozostaje celem podania wlewu, działa ona po podaniu leku przez dłuższy okres czasu. Dawka immunoterapii nie jest zmniejszana w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, leczenie można wstrzymać na jakiś czas i do niego powrócić lub zakończyć. Leki ukierunkowane molekularnie podawane są w formie tabletek przyjmowanych raz lub dwa razy dziennie, codziennie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych leczenie można wstrzymać, a efekt działania jest znacznie krótszy niż w przypadku immunoterapii, dawkę w razie potrzeby można również zmniejszyć. W przypadku terapii ukierunkowanej molekularnie działania niepożądane zwykle ustępują na początku leczenia i zazwyczaj szybko ustępują zwłaszcza w wyniku redukcji dawki lub przerwy w terapii. Działania niepożądane immunoterapii mogą wystąpić w trakcie jej stosowania, a nawet po dłuższym czasie od jej zakończenia, a niektóre z nich, zwłaszcza endokrynologiczne, mogą być nieodwracalne.
Oprócz skuteczności leczenia bardzo ważna jest jego tolerancja. Działania niepożądane występują u większości chorych leczonych terapią ukierunkowaną molekularnie niezależnie od stosowanego schematu, ale różnią się one pod względem częstości występowania i stopnia nasilenia w zależności od stosowanego skojarzenia. Pacjenci często obserwują występowanie działań niepożądanych już w pierwszych tygodniach terapii. Na podstawie obserwowanych działań niepożądanych może zaistnieć potrzeba czasowego przerwania terapii, redukcji dawki leku lub obu leków, zakończenia leczenia, wdrożenia odpowiedniego leczenia dodatkowego celem opanowania działań niepożądanych. Program lekowy jest na tyle elastyczny, iż w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, które są nieakceptowalne dla chorego, można zmienić jedną kombinację leków na inną. Częstość konieczności redukcji dawki, czasowego przerwania leczenia oraz konieczności jego zakończenia z powodu działań niepożądanych jest podobna podczas stosowania różnych kombinacji. Chorzy leczeni różnymi kombinacjami doświadczają podobnych działań niepożądanych, jednak częstość ich występowania oraz ich profil są nieco odmienne dla każdej z nich, w szczególności w zakresie częstości występowania gorączki, zmian skórnych i nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne, biegunki, dolegliwości żołądkowo-jelitowych, powikłań kardiologicznych i okulistycznych.
Bardzo ważne jest, aby na bieżąco informować lekarza prowadzącego o obserwowanych działaniach niepożądanych i stosować się do zaleceń w celu zminimalizowania ryzyka rozwinięcia się bardzo nasilonych działań niepożądanych, które uniemożliwią dalsze leczenie. Na wizyty do lekarza warto zgłaszać się z notatkami. Należy również zapoznać się z informacjami na temat leków, które pacjent otrzymuje z powodu czerniaka oraz potencjalnymi działaniami niepożądanymi, w razie pytań lub wątpliwości dopytać lekarza lub pielęgniarkę. Należy również ustalić, gdzie zwrócić się po pomoc w przypadku niepokojących objawów i/lub dolegliwości. W razie potrzeby poprosić lekarza o dodatkowe informacje na piśmie. W przypadku leków stosowanych doustnie ulotka dla pacjenta powinna być zawsze dołączona do opakowań leków, w przypadku immunoterapii lekarz powinien mieć dostępne specjalne informacje o immunoterapii zawierające informacje o środkach ostrożności (tak zwana karta ostrzeżeń dla pacjenta). Należy również poinformować bliskich o przyjmowanym leczeniu oraz na co ewentualnie powinni oni zwracać uwagę i gdzie zwrócić się po pomoc w przypadku konieczności.
Na stronie Akademii Czerniaka znajduje się w możliwej do pobrania wersji pdf poradnik dla chorych leczonych z powodu choroby zaawansowanej:
https://www.akademiaczerniaka.org/dla-pacjentow/poradnik-dla-chorych-na-zaawansowanego-czerniaka
Można tam znaleźć również możliwy do pobrania w wersji pdf poradnik na temat terapii ukierunkowanej molekularnie:
https://www.akademiaczerniaka.org/pliki/dla-pacjentow/poradnik/poradnik-pacjenta-braf-mef.pdf
Poradnik dla chorych leczonych immunoterapią można znaleźć w wersji pdf pod adresem:
https://immuno-onkologia.pl/wp-content/uploads/2020/04/Poradnik-immuno-onkologia.pdf
Autorka: dr n. med. Monika Dudzisz-Śledź, Narodowy Instytut Onkologii – PIB w Warszawie
