Terapia TAGRISSO lepsza niż chemioterapia u pacjentów z mutacją T790M

Pierwsze randomizowane badanie fazy III (AURA3) Tagrisso wykazało, że w porównaniu z chemioterapią Tagrisso zmniejsza ryzyko progresji choroby o 70% i wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) o niemal sześć miesięcy.

W analizie eksploracyjnej podgrup pacjentów wykazano, że korzyści z leczenia uzyskane u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego są porównywalne do korzyści z leczenia w ogólnej populacji pacjentów.

AstraZeneca przedstawiła dane z badania AURA3[1], które potwierdzają potencjał terapii Tagrisso (ozymertynib) jako nowego standardu leczenia drugiej linii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP) z mutacją T790M w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu. Dane z pierwszego badania randomizowanego fazy III wskazują, że leczenie drugiej linii Tagrisso wpłynęło na wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji o 5,7 miesiąca w porównaniu ze standardową chemioterapią dwulekową opartą na związkach platyny (hazard względny [HR] = 0,3). Wyniki badania przedstawiono na 17. Światowej Konferencji Raka Płuca (WCLC) w Wiedniu, zorganizowanej przez Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Rakiem Płuca (IASLC) i opublikowano online w czasopiśmie naukowym The New England Journal of Medicine.

Sean Bohen, wiceprezes ds. rozwoju leków i dyrektor ds. medycznych AstraZeneca wyjaśnia:

Dane z badania fazy III wskazują, że Tagrisso może z powodzeniem zastąpić chemioterapię jako standard leczenia pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Rak płuc to nowotwór, w przebiegu którego często występują przerzuty do mózgu, tym bardziej cieszą nas efekty stosowania Tagrisso u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, których rokowania z reguły są niepomyślne.

Na podstawie danych z badania AURA3 wykazano, że terapia Tagrisso przyniosła statystycznie istotną poprawę PFS w porównaniu ze standardową chemioterapią dwulekową opartą na związkach platyny (odpowiednio 10,1 miesięcy i 4,4 miesiąca, hazard względny [HR] 0,30; 95% przedział ufności (CI): 0,23, 0,41; p<0,001). Znamiennie dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji uzyskano również u 34% pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (CNS), przy włączeniu do badania, leczonych Tagrisso –
w porównaniu do pacjentów przyjmujących chemioterapię dwulekową opartą na pochodnych platyny (odpowiednio 8,5 miesiąca i 4,2 miesiące, HR 0,32; 95% CI: 0,21, 0,49).

Dr. Vassiliki A Papadimitrakopoulou z Uniwersytetu w Teksasie, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, wyjaśnia:

Wyniki badania AURA3 są nie tylko znamienne statystycznie, ale również istotne kliniczne, gdyż po raz pierwszy uzyskano lepsze wskaźniki przeżycia wolnego od progresji po zastosowaniu leczenia ukierunkowanego, jakim jest Tagrisso, w porównaniu ze standardową chemioterapią opartą na związkach platyny i pemetreksedzie. Jestem niezwykle dumna, że mogę przekazać tak ważne informacje pacjentom i ogłosić znaczny postęp w opracowaniu ukierunkowanych terapii w raku płuc.

Profesor Tony Mok z Uniwersytetu w Hongkongu dodaje:

Przewaga Tagrisso pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji i wskaźnika odpowiedzi na leczenie w porównaniu z chemioterapią pemetreksed – pochodne platyny – wskazuje na to, że jesteśmy na najlepszej drodze do opracowania nowego standardu leczenia pacjentów opornych na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Publikacja danych z badania AURA3 oznacza, że klinicyści powinni badać pacjentów w kierunku mutacji T790M, by mieć pewność, że Tagrisso otrzymują ci pacjenci, którzy mogą odnieść najwięcej korzyści z zastosowania tej terapii.

Dane o bezpieczeństwie Tagrisso z badania AURA3 potwierdzają wyniki poprzednich badań. Związane z leczeniem zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 (AE) wystąpiły u 6% pacjentów (n=16) przyjmujących Tagrisso i u 34% (n=46) leczonych dwulekową chemioterapią opartą na związkach platyny. W grupie leczonej Tagrisso najczęściej odnotowano zdarzenia niepożądane w postaci biegunki (ogółem 29%; 1% stopnia ≥3) i wysypki (ogółem 28%; <1% stopnia ≥3), a w grupie otrzymującej chemioterapię – nudności (ogółem 47%; 3% stopnia ≥3) i brak apetytu (ogółem 32%; 3% stopnia ≥3).

Dane z badania AURA3 są spójne z wynikami poprzednich badań fazy II, AURA2 i fazy przedłużonej badania AURA. Spójność uzyskanych danych dotyczy również badań próbek tkanki i osocza w kierunku mutacji T790M w EGFR warunkującej rozwój oporności. W badaniu AURA3 mutację T790M wykryto w osoczu około połowy pacjentów, u których obecność tej samej mutacji stwierdzono również w tkance nowotworowej. W porównaniu z dwulekową chemioterapią opartą na związkach platyny u pacjentów przyjmujących Tagrisso stwierdzano korzyści kliniczne bez względu na wynik oznaczenia mutacji T790M w badaniu ctDNA z osocza lub tkanki. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania z osocza na obecności mutacji T790M zaleca się, w miarę możliwości, wykonywanie badań z tkanki nowotworowej.

Tagrisso został dopuszczony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w ramach procedury przyspieszonej w listopadzie 2015 r. u pacjentów z rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP) i mutacją T790M w genie EGFR wykrytą przy zastosowaniu zatwierdzonego przez FDA testu, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI). W lutym 2016 r. Komisja Europejska udzieliła warunkowego pozwolenia na dopuszczenie Tagrisso do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP z mutacją T790M w genie EGFR, bez względu na to, czy pacjent wcześniej przyjmował inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR.

Tagrisso został też zarejestrowany w Japonii w marcu 2016 r. we wskazaniu do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym NDRP opornym na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR z mutacją T790M w EGFR. Trwa też procedura przyspieszonej rejestracji w Chinach, gdzie szacunkowo niemal połowa pacjentów z rakiem płuca jest nosicielami mutacji w EGFR.

Informacje o badaniu AURA3

W badaniu randomizowanym AURA3 porównano skuteczność i bezpieczeństwo terapii Tagrisso 80 mg raz dziennie i chemioterapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny (pochodne platyny-pemetreksed) w grupie 419 chorych z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją T790M w genie EGFR, u których stwierdzono progresję choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Badanie przeprowadzono w ponad 130 ośrodkach na całym świecie, m.in. w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Europie, Chinach, Japonii, Korei, na Tajwanie i w Australii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był czas wolny od progresji (PFS), a jako drugorzędowe punkty końcowe analizowano  czas przeżycia całkowitego (OS), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), bezpieczeństwo oraz parametry jakości życia zależne od stanu zdrowia (HRQoL).

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP)

Rak płuc jest obecnie główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych u kobiet i mężczyzn, stanowi przyczynę około jednej trzeciej wszystkich zgonów z powodu nowotworu i odpowiada za większą liczbę zgonów niż rak piersi, rak prostaty i rak jelita grubego razem wzięte. U 25-40% pacjentów z rakiem płuca wystąpią w przebiegu choroby przerzuty do mózgu. Niedrobnokomórkowy rak płuc z mutacją w EGFR występuje u 10-15% pacjentów z NDRP w Europie i Stanach Zjednoczonych oraz u 30-40% pacjentów z NDRP w Azji. Ten rodzaj nowotworu jest szczególnie podatny na leczenie aktualnie dostępnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI), które blokują komórkowe szlaki sygnałowe odpowiedzialne za wzrost komórek guza. Niestety, niemal we wszystkich przypadkach pojawia się oporność na leczenie prowadząca do progresji choroby. U około dwóch trzecich pacjentów leczonych zarejestrowanymi inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR, takimi jak gefitynib i erlotynib, przyczyną powstania oporności na leczenie jest mutacja wtórna T790M.

Informacje o Tagrisso

Tagrisso (ozymertynib, AZD9291) 80 mg w formie tabletki przyjmowanej raz dziennie, jest zarejestrowanym m.in. w USA, UE, Japonii, Kanadzie, Szwajcarii, Izraelu, Meksyku, Australii, Korei Południowej pierwszym lekiem wskazanym do stosowania u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją T790M w genie EGFR. Kwalifikacja do leczenia Tagrisso jest uzależniona od potwierdzenia obecności mutacji T790M w guzie.

Program rozwoju leku Tagrisso był jednym z najszybciej przeprowadzonych – od rozpoczęcia badań klinicznych do dopuszczenia leku do obrotu w ciągu zaledwie dwóch i pół roku. Tagrisso jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), opracowanym na podstawie badań naukowych i skutecznym w przypadku powstania oporności na leczenie dotychczas dostępnymi TKI EGFR, zależnej od mutacji T790M.

AstraZeneca kontynuuje też badania nad stosowaniem Tagrisso w ramach leczenia adjuwantowego i w terapii pierwszej linii, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu, z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i w skojarzeniu z innymi lekami.

[1] Tony S. Mok i wsp., Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer, The New England Journal of Medicine, December 6, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1612674; http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1612674