Rak płuca dziś – jak genetyka zmienia podejście do leczenia najgroźniejszego nowotworu

Rak płuca – najczęstszy nowotwór złośliwy

Rak płuca to obecnie najczęściej występujący nowotwór złośliwy na świecie i jedna z głównych przyczyn zgonów onkologicznych. W Polsce choroba ta odpowiada za ponad 23 tysiące zgonów rocznie i pozostaje najczęstszą przyczyną śmierci z powodu nowotworów – zarówno wśród mężczyzn (około 30% wszystkich zgonów nowotworowych), jak i kobiet (około 17%). Liczby te są alarmujące i od lat niezmiennie pokazują, jak dużym wyzwaniem jest rak płuca dla systemu ochrony zdrowia i dla samych pacjentów.

Cichy przebieg, późna diagnoza

Zagrożenia wynikające z tej choroby są wielowymiarowe. Po pierwsze, rak płuca bardzo często rozwija się bezobjawowo. Wczesne stadium choroby zwykle nie daje żadnych specyficznych sygnałów ostrzegawczych, dlatego nowotwór bywa wykrywany przypadkowo – na przykład w trakcie badań okresowych lub diagnostyki innych schorzeń. Kiedy choroba zaczyna dawać objawy, jest zwykle już w stadium zaawansowanym, co istotnie ogranicza możliwości zastosowania leczenia radykalnego. Zaledwie około 30% chorych kwalifikuje się do operacji lub radykalnej radiochemioterapii. Właśnie z tego powodu rak płuca należy do nowotworów o bardzo niekorzystnym rokowaniu. Wskaźnik 5-letniego przeżycia u chorych w Polsce wynosi obecnie jedynie 14,4%.

Palenie – główny czynnik ryzyka

Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka płuca pozostaje palenie tytoniu. Dym papierosowy zawiera dziesiątki związków rakotwórczych, które prowadzą do uszkodzenia materiału genetycznego komórek nabłonka oddechowego. Choć rak płuca występuje również u osób niepalących, to jednak palenie pozostaje głównym czynnikiem sprawczym tej choroby. Oprócz tego do zachorowania mogą przyczyniać się także inne czynniki środowiskowe – takie jak ekspozycja na azbest, radon czy zanieczyszczenia powietrza – oraz predyspozycje genetyczne i rodzinny wywiad onkologiczny.

Typy raka płuca

Rak płuca to choroba niejednorodna pod względem biologicznym i histopatologicznym. Dla uproszczenia klinicznego wyróżnia się trzy główne grupy: niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), drobnokomórkowego raka płuca (DRP) oraz rzadkich nowotworów płuca. Najczęściej występującą postacią jest rak niedrobnokomórkowy (NDRP), który stanowi około 80–85% wszystkich przypadków. W jego obrębie najczęściej rozpoznaje się raka gruczołowego, następnie raka płaskonabłonkowego oraz rzadziej – raka wielkokomórkowego. Pozostałe 5% stanowią rzadkie nowotwory płuca, w tym nowotwory neuroendokrynne i mięsaki.

Terapie – od chirurgii po leczenie celowane

Leczenie raka płuca zależy od wielu czynników – przede wszystkim od rodzaju nowotworu, jego zaawansowania klinicznego oraz ogólnego stanu chorego. Współczesna onkologia dysponuje wieloma metodami terapeutycznymi. W przypadkach wczesnych, możliwe jest leczenie chirurgiczne, często wspomagane radioterapią. W stadiach bardziej zaawansowanych stosuje się leczenie farmakologiczne – takie jak chemioterapia, radiochemioterapia, immunoterapia czy terapie celowane. Coraz częściej łączy się także różne metody leczenia, aby uzyskać lepszy efekt terapeutyczny.

W ostatnich latach coraz większe znaczenie zyskują terapie personalizowane, czyli takie, które są dobierane indywidualnie do profilu molekularnego nowotworu pacjenta. Aby było to możliwe, niezbędne jest wykonanie zaawansowanych badań genetycznych. Dzięki nim możliwe jest wykrycie określonych zmian w materiale genetycznym nowotworu, które decydują o wyborze leczenia. To właśnie diagnostyka molekularna – zgodna
z międzynarodowymi wytycznymi (NCCN, ESMO, ASCO) oraz polskimi standardami – stanowi dziś podstawę nowoczesnego leczenia raka płuca.

Znaczenie badań genetycznych w raku płuca

Znaczenie badań genetycznych w diagnostyce i leczeniu raka płuca polega na precyzyjnym dopasowaniu terapii do indywidualnego profilu molekularnego nowotworu, zwłaszcza w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Wykrycie kluczowych mutacji i fuzji genowych (np. EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS1, RET, NTRK, MET) pozwala na zastosowanie terapii celowanych, które skutecznie blokują nieprawidłowe szlaki sygnałowe. Ponadto badania genetyczne umożliwiają prognozowanie przebiegu choroby, przewidzenie odpowiedzi na leczenie oraz monitorowanie nawrotów i oporności przy pomocy mniej inwazyjnych metod, takich jak biopsja płynna. Profil mutacji różni się u palaczy i niepalących, co wpływa na indywidualizację podejścia diagnostycznego i terapeutycznego.

Kluczowe biomarkery molekularne w NSCLC

Wprowadzenie szerokiej diagnostyki genetycznej w raku płuca pozwala na precyzyjny dobór leczenia ukierunkowanego dla pacjentów z konkretnymi, klinicznie istotnymi mutacjami. Kluczowe znaczenie mają:

Biomarkery o rosnącym znaczeniu – STK11, KEAP1, TP53

U wybranej grupy pacjentów analizuje się także geny o znaczeniu prognostycznym lub eksperymentalnym, które nie są jeszcze bezpośrednim celem terapii. Należą do nich m.in. geny: STK11, KEAP1 i TP53. Mutacje w STK11 i KEAP1 występują głównie w gruczołowym raku płuca, często współistniejąc z mutacją KRAS. Coraz częściej uwzględnia się je w rozszerzonych panelach NGS – zwłaszcza przy braku innych zmian molekularnych lub w kontekście kwalifikacji do badań klinicznych. Ich obecność może mieć znaczenie rokownicze – wiąże się z gorszą odpowiedzią na immunoterapię i szybszą progresją choroby. Mimo że nie stanowią jeszcze podstawy do zmiany leczenia w standardowej praktyce, ich wykrycie może wspierać decyzję o indywidualizacji terapii lub skierowaniu pacjenta do badań klinicznych.

Metody diagnostyczne

Preferowaną metodą dedykowaną do diagnostyki raka płuca jest technologia NGS (next-generation sequencing) – nowoczesne narzędzie umożliwiające jednoczesne wykrycie wielu typów zmian genetycznych, takich jak mutacje punktowe (SNV), rearanżacje genowe, zmiany liczby kopii genów (CNV). Jedno badanie pozwala na kompleksową ocenę większości kluczowych zmian istotnych dla decyzji terapeutycznych.

Poza NGS w praktyce klinicznej wykorzystuje się również inne techniki molekularne i immunohistochemiczne, takie jak:

• qPCR (real-time PCR) – metoda umożliwiająca wykrywanie zmian na poziomie DNA (mutacje) lub RNA (fuzje genowe). 
• FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) – wykorzystywana głównie do potwierdzania obecności rearanżacji genów, takich jak ALK, ROS1.
• Immunohistochemia (IHC) – stosowana do oceny ekspresji białek, m.in. ALK, ROS1 oraz PD-L1.

Ścieżki diagnostyczne

W wielu ośrodkach, ze względu na ograniczony dostęp do sekwencjonowania oraz różne możliwości diagnostyczne laboratoriów, proces wykrywania zmian molekularnych opiera się na kombinacji różnych metod. Jedną ze stosowanych strategii jest tzw. podejście sekwencyjne – polega ono na etapowym wykonywaniu badań, rozpoczynając od analizy mutacji w genie EGFR, a w przypadku wyniku negatywnego – kolejnych genów, takich jak KRAS, ALK, ROS1 i inne. Alternatywą jest ścieżka jednoczasowa, zakładająca kompleksową ocenę wszystkich wymaganych markerów jednocześnie – z wykorzystaniem technologii NGS lub szybkich technik, takich jak qPCR i FISH. To podejście znacząco skraca czas diagnostyki molekularnej i pozwala na szybsze włączenie terapii celowanej.

Materiał do badania

Podstawowym materiałem wykorzystywanym do badań genetycznych jest fragment tkanki nowotworowej, zwykle uzyskany podczas biopsji lub operacji, utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (tzw. bloczek FFPE). Można także wykorzystać materiał cytologiczny – np. z nakłucia guzów lub płynu z jamy opłucnowej – pod warunkiem, że zawiera wystarczającą liczbę komórek nowotworowych.

Warunkiem prawidłowego przeprowadzenia diagnostyki molekularnej jest odpowiednie przygotowanie i zabezpieczenie próbki: szybkie utrwalenie materiału, ograniczenie degradacji RNA i DNA oraz dokładna ocena patomorfologiczna przez doświadczonego patologa.

Biopsja płynna – nowoczesna i nieinwazyjna metoda diagnostyki raka płuca

Podstawą diagnostyki molekularnej w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) pozostaje analiza materiału tkankowego uzyskanego podczas biopsji lub operacji. Coraz częściej jednak wykorzystuje się biopsję płynną – nieinwazyjne badanie krwi obwodowej pozwalające wykryć wolnokrążące DNA nowotworowe (ctDNA). Umożliwia ono identyfikację istotnych mutacji, zarówno na etapie rozpoznania, jak i w trakcie terapii. Metoda ta jest szczególnie przydatna, gdy materiał tkankowy jest niedostępny lub niewystarczający, ale także w sytuacjach, gdy stan pacjenta nie pozwala na wykonanie inwazyjnego pobrania materiału. Biopsję płynną stosuje się również do monitorowania leczenia, wykrywania oporności (np. mutacji T790M w genie EGFR) oraz kwalifikacji do kolejnych linii terapii i badań klinicznych.

Podsumowanie

Współczesna diagnostyka i leczenie raka płuca coraz bardziej opierają się na precyzyjnej analizie molekularnej. Badania genetyczne pozwalają na dobór skutecznych terapii celowanych, monitorowanie przebiegu choroby oraz szybką reakcję na rozwijającą się oporność. Dzięki zaawansowanym metodom, takim jak biopsja płynna i technologia NGS, możliwe jest indywidualne podejście do pacjenta, co poprawia rokowania w jednej
z najtrudniejszych chorób nowotworowych. Dzięki temu możliwe jest wdrożenie leczenia ukierunkowanego, indywidualnie dopasowanego do pacjenta, które przewyższa skutecznością tradycyjne metody.

Artykuł przygotował zespół Działu Genetyki Centrum Medycznego Damiana – partnera projektu Moja Alivia, oferującego zniżki na badania molekularne dla Podopiecznych Onkofundacji Alivia oraz ich bliskich.