Rak prostaty: badania molekularne i leczenie celowane

Rak prostaty jest nowotworem złośliwym dotykającym mężczyzn. Rozwija się w prostacie (inaczej sterczu lub gruczole krokowym), która zlokalizowana jest w miednicy, w pobliżu pęcherza moczowego. Więcej o raku prostaty, przyczynach, objawach, diagnostyce i leczeniu dowiesz się klikając tutaj. W przypadku stwierdzenia raka prostaty powinno wykonać się badania molekularne, których wyniki dadzą odpowiedź, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia celowanego. Ten artykuł przeczytasz w 10 minut.

Czego dowiesz się z tego artykułu?

• Diagnostyka molekularna raka prostaty
• Metody diagnostyki molekularnej w raku prostaty
• Komu zalecana jest diagnostyka molekularna?
• Inhibitory PARP w leczeniu celowanym raka prostaty
• Olaparyb w leczeniu raka prostaty
• Rukaparyb w leczeniu raka prostaty
• Niraparyb-obiecujący lek
• Podsumowanie

Diagnostyka molekularna raka prostaty

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem o złożonej etiologii, w której istotną rolę odgrywają zarówno czynniki środowiskowe, jak i predyspozycje genetyczne. Wśród mutacji zwiększających ryzyko zachorowania szczególnie istotne są mutacje w genach BRCA1 i BRCA2. Geny te kodują białka odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń DNA, co pozwala komórkom utrzymać stabilność materiału genetycznego. U osób z mutacjami BRCA1/BRCA2 mechanizmy te są upośledzone, co prowadzi do większej podatności na rozwój nowotworów, w tym agresywnego raka prostaty (Bryce et al., 2020).

Szacuje się, że mutacje te występują u około 10% chorych na raka prostaty, co oznacza, że są równie częste jak w przypadku raka piersi. W populacji pacjentów z rakiem prostaty mutacja BRCA2 jest najczęstsza – dotyczy około 8% mężczyzn, podczas gdy mutacja BRCA1 występuje u 1-2% pacjentów.

Nowotwór gruczołu krokowego u pacjentów z mutacją BRCA rozwija się wmłodszym wieku, szybciej postępuje i jest bardziej agresywny. U tych chorych częściej dochodzi do powstania dużych guzów przekraczających granice prostaty oraz przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych i narządów odległych. Co więcej, rak prostaty u pacjentów z mutacją BRCA rozpoznawany jest zazwyczaj w bardziej zaawansowanym stadium, a ryzyko przerzutów w ciągu pięciu lat od diagnozy jest kilkukrotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez tej mutacji (Żołnierek, 2024).

Metody diagnostyki molekularnej w raku prostaty

Do wykrywania mutacji w genach BRCA1/2 i innych genach odpowiedzialnych za naprawę DNA stosuje się sekwencjonowanie nowej generacji (ang. Next-Generation Sequencing, NGS). Jest to zaawansowana metoda diagnostyczna, pozwalająca na jednoczesne sekwencjonowanie milionów fragmentów DNA lub RNA, co umożliwia szybkie i precyzyjne wykrycie mutacji genetycznych.

NGS ma kilka istotnych zalet:

• Wysoka dokładność – umożliwia wykrycie nawet niewielkich zmian w sekwencji DNA.
• Szeroki zakres analizy – pozwala na jednoczesne badanie wielu genów związanych z naprawą DNA, w tym BRCA1, BRCA2
• Skrócenie czasu diagnostyki – wyniki badań są dostępne szybciej niż w przypadku tradycyjnych metod sekwencjonowania.
• Lepsza personalizacja leczenia – dzięki NGS można dokładnie określić, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia celowanego inhibitorami PARP.

Dzięki wprowadzeniu nowoczesnych metod diagnostycznych, takich jak NGS, onkologia precyzyjna staje się coraz bardziej skuteczna, umożliwiając lepsze dopasowanie terapii do profilu genetycznego pacjenta.

Komu zalecana jest diagnostyka molekularna?

Badania genetyczne pod kątem mutacji BRCA1 i BRCA2 odgrywają kluczową rolę w diagnostyce i personalizacji leczenia raka prostaty. Zaleca się je szczególnie:

• Mężczyznom z rozpoznanym rakiem prostaty o wysokim stopniu złośliwości lub przerzutowym.
• Pacjentom z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty mCRPC (ang. metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC), u których standardowe leczenie hormonalne nie przyniosło oczekiwanych efektów.
• Osobom z obciążonym wywiadem rodzinnym – jeżeli w rodzinie występowały przypadki raka prostaty, piersi, jajnika lub trzustki, istnieje zwiększone ryzyko nosicielstwa mutacji (Beatson et al., 2022).

Około 50% mutacji BRCA1/BRCA2 jest dziedziczonych, natomiast pozostałe pojawiają się w trakcie rozwoju nowotworu jako mutacje somatyczne (onkonet.pl). Ich wykrycie pozwala na zastosowanie nowoczesnych metod leczenia, takich jak inhibitory PARP.

Inhibitory PARP w leczeniu celowanym raka prostaty

Rak prostaty z mutacją BRCA1/BRCA2 często wykazuje oporność na standardowe leczenie (hormonoterapię i chemioterapię). Nowoczesnym podejściem terapeutycznym jest stosowanie inhibitorów enzymów PARP (ang. Poli-ADP-Rybozy Polimerazy, PARP), które blokują mechanizmy naprawy DNA w komórkach nowotworowych. W konsekwencji uszkodzone komórki rakowe nie mogą się regenerować i giną (Bryce et al., 2020).

Jak to się dzieje? W zdrowych komórkach istnieje wiele mechanizmów naprawy DNA, ale w komórkach nowotworowych z mutacjami BRCA są one uszkodzone, dlatego te komórki muszą polegać głównie na PARP, aby przetrwać. Gdy lek z grupy inhibitorów PARP blokuje działanie enzymów z grupy PARP, uszkodzenia DNA nie mogą być naprawione, co prowadzi do nagromadzenia błędów genetycznych. W efekcie komórki nowotworowe nie są w stanie dalej się dzielić i giną. Dzięki temu lek skutecznie eliminuje nowotworowe komórki, jednocześnie oszczędzając zdrowe komórki organizmu (Żołnierek, 2024).

Najczęściej stosowanymi inhibitorami PARP w raku prostaty są: olaparyb (olaparib), rukaparyb (rucaparib), niraparyb (niraparib).

Olaparyb w leczeniu raka prostaty

Olaparyb to jeden z najlepiej przebadanych tzw. inhibitorów PARP stosowanych w leczeniu przerzutowego, opornego na kastrację raka prostaty . (Bryce et al., 2020).

Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Huang wraz z zespołem (2024) wykazały, że olaparyb znacząco wydłuża przeżycie wolne od progresji radiologicznej, w skrócie rPFS (ang. Radiographic Progression-Free Survival, rPFS) i zmniejsza ryzyko dalszego rozwoju nowotworu o 33% w porównaniu z terapią inhibitorami szlaku receptora androgenowego ARPIs (Androgen Receptor Pathway Inhibitors, ARPIa).

Co istotne, skuteczność olaparybu została oceniona w metaanalizie sieciowej, która porównuje skuteczność różnych terapii jednocześnie, nawet jeśli nie były one bezpośrednio zestawione w tych samych badaniach. W tej analizie olaparyb uzyskał drugie miejsce pod względem wskaźnika SUCRA, który określa prawdopodobieństwo, że dany lek jest jednym z najlepszych spośród analizowanych terapii. Oznacza to, że olaparyb jest jedną z najskuteczniejszych dostępnych opcji leczenia, ustępując jedynie talazoparybowi (Huang et al., 2024).

Korzyściami dla pacjenta są:

• Wydłużenie przeżycia bez progresji nowotworu – leczenie olaparybem pozwala pacjentom z mutacjami BRCA dłużej utrzymać chorobę pod kontrolą.
• Lepsza skuteczność niż standardowe metody – badania kliniczne wykazały, że olaparyb jest bardziej efektywny niż tradycyjne terapie antyandrogenowe w ograniczaniu progresji nowotworu.
• Poprawa jakości życia – dzięki precyzyjnemu mechanizmowi działania Olaparyb może ograniczać agresywne formy raka prostaty, co przekłada się na lepszy stan zdrowia pacjenta (Huang et al., 2024).

Działania niepożądane

Zastosowanei olaparybu, podobnie jak innych inhibitorów PARP, wiąże się z pewnym ryzykiem działań niepożądanych, aczkolwiek W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie tego leku nie zwiększało istotnie częstości ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3) w porównaniu z placebo w połączeniu z tzw. inhibitorami szlaku receptora androgenowego. Do najczęstszych skutków ubocznych olaparybu i innych inhibitorów PARP należą:

• Niedokrwistość (anemia) – wymaga monitorowania i w niektórych przypadkach suplementacji żelaza lub przetaczania krwi.
• Zmęczenie i osłabienie – wpływające na codzienną aktywność pacjenta.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty, biegunka lub zaparcia, zwykle łagodne i poddające się leczeniu objawowemu.
• Neutropenia – obniżenie liczby neutrofili, które może zwiększać ryzyko infekcji.
• Bóle mięśniowo-stawowe – występujące u części pacjentów (Huang et al., 2024; Fenton et al., 2021).

Rukaparyb w leczeniu raka prostaty

Wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka prostaty u pacjentów z mutacją BRCA. Może zmniejszyć ryzyko progresji choroby (Beatson et al., 2022). Na podstawie wyników badania TRITON2, terapia rukaparybem przynosi wymierne korzyści pacjentom z zaawansowanym rakiem prostaty i mutacją BRCA. U wielu pacjentów zauważono znaczącą poprawę w zakresie stabilizacji choroby oraz wydłużenia przeżycia wolnego od progresji. Szczególnie ważne jest to, że terapia ta pozwala zmniejszyć ryzyko pogorszenia stanu pacjenta i opóźnić konieczność stosowania bardziej agresywnych metod leczenia, takich jak chemioterapia czy radioterapia. Dzięki terapii rukaparybem pacjenci mogą cieszyć się dłuższym okresem stabilnej choroby, co poprawia komfort życia oraz ogranicza objawy związane z progresją nowotworu. W badaniu zaobserwowano, że część pacjentów osiągnęła znaczną redukcję stężenia markerów nowotworowych, takich jak PSA, co sugeruje skuteczność terapii w kontrolowaniu rozwoju raka prostaty (Abida et al., 2020; Fenton et al., 2021).

Niraparyb-obiecujący lek

Podobnie jak inne inhibitory PARP, Niraparyb blokuje enzymy biorące udział w naprawie uszkodzeń DNA. Komórki nowotworowe z defektami w systemie homologicznej rekombinacji (HRD) są szczególnie wrażliwe na tego typu terapię, ponieważ nie mogą skutecznie naprawiać nagromadzonych uszkodzeń, co prowadzi do ich śmierci.

Badania nad Niraparybem w kontekście raka prostaty obejmują zarówno modele zwierzęce, jak i analizy kliniczne. W modelach zwierzęcych wykazano, że Niraparyb skuteczniej penetruje szpik kostny w porównaniu do innych inhibitorów PARP, co może mieć istotne znaczenie w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości – jednego z najczęstszych miejsc przerzutów raka prostaty. W badaniach na myszach lek zmniejszał rozwój przerzutów do kości o 67%, podczas gdy inne inhibitory PARP osiągały wartość 40-45%.

Niraparyb przeszedł do fazy badań klinicznych w terapii raka prostaty. Dotychczasowe wyniki wskazują, że może być skuteczny zwłaszcza u pacjentów z mutacjami BRCA oraz innymi defektami naprawy DNA. Trwają analizy porównawcze z innymi inhibitorami PARP w celu określenia jego rzeczywistej skuteczności i bezpieczeństwa.

Możliwe korzyści dla pacjentów

• Leczenie przerzutowego raka prostaty – szczególnie u pacjentów z przerzutami do kości, gdzie Niraparyb może wykazywać większą skuteczność dzięki lepszej penetracji szpiku kostnego.
• Wydłużenie przeżycia wolnego od progresji – badania sugerują, że lek może skutecznie hamować rozwój nowotworu i opóźniać jego progresję.
• Alternatywa dla innych inhibitorów PARP – w porównaniu do olaparybu i rukaparybu, niraparyb może charakteryzować się odmiennym profilem skuteczności i działań niepożądanych, co może mieć znaczenie dla pacjentów nieodpowiadających na inne terapie.

Niraparyb jest obiecującym lekiem z grupy inhibitorów PARP, może powodować podobne skutki uboczne, jak inne leki z tej grupy. Wstępne badania sugerują, że może on oferować istotne korzyści w porównaniu do innych terapii celowanych. Ostateczna ocena jego skuteczności i bezpieczeństwa wymaga jednak dalszych badań klinicznych (Snyder et al., 2022).

Podsumowanie

W celu personalizacji leczenia raka prostaty konieczne jest przeprowadzenie nowoczesnej diagnostyki molekularnej w kierunku wykrycia mutacji BRCA1/BRCA2. Wyniki badania wskazują, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia celowanego za pomocą leków z grupy inhibitorów PARP. Leczenie celowane może wydłużyć życie pacjentów z rakiem prostaty i poprawić ich jakość życia. Najlepiej przebadanym lekiem z tej grupy jest Olaparyb (Olaparib).

Autorka: dr Joanna Neuhoff-Murawska, Fundacja Onkologiczna ALIVIA

źródła:

1. Abida, W., Campbell, D., Patnaik, A., Shapiro, J., Sautois, B., Vogelzang, N., Voog, E., Bryce, A., McDermott, R., Ricci, F., Rowe, J., Zhang, J., Piulats, J., Fizazi, K., Merseburger, A., Higano, C., Krieger, L., Ryan, C., Feng, F., Simmons, A., Loehr, A., Despain, D., Dowson, M., Green, F., Watkins, S., Golsorkhi, T., & Chowdhury, S. (2020). Non-BRCA DNA Damage Repair Gene Alterations and Response to the PARP Inhibitor Rucaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Analysis From the Phase II TRITON2 Study. Clinical Cancer Research, 26(11), 2487-2496.
   
2. Beatson, E. L., Chau, C., Price, D., & Figg, W. (2022). PARP inhibitors on the move in prostate cancer: spotlight on Niraparib & update on PARP inhibitor combination trials. American Journal of Clinical and Experimental Urology, 10(4), 252-257.
3. Bryce, A., Sartor, O., & de Bono, J. D. (2020). DNA Repair and Prostate Cancer: A Field Ripe for Harvest. European Urology.
4. Fenton, S. E., Chalmers, Z., & Hussain, M. (2021). PARP Inhibition in Advanced Prostate Cancer. The Cancer Journal, 27, 457-464.
5. Huang, Y., He, H., Liang, L., Zhang, Y., Peng, K., Wang, Y., Wu, J., Long, X., Kairemo, K., Goldberg, H., Mendez, L. C., & Gu, D. (2024). Efficacy and safety of PARP inhibitors in the treatment of prostatic cancer: a systematic review and network meta-analysis. Chinese Clinical Oncology, 13(4), 64.
6. Wysocki, P., Chłosta, P., Antoniewicz, A., Chrzan, R., Czech, A. K., Dobruch, J., Gronostaj, K., Krzakowski, M., Kucharz, J., Małecki, K., Milecki, P., Okoń, K., Potocki, P., Przydacz, M., Skoneczna, I., Wasąg, B., Wiechno, P., & Żołnierek, J. (2024). Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w raku gruczołu krokowego — stanowisko Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i Polskiego Towarzystwa Urologicznego. Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja, 10(1), 1-72.
   
7. Onkonet.pl
8. Snyder, L. A., Damle, R., Patel, S. R., Bohrer, J., Fiorella, A., Driscoll, J., Hawkins, R., Stratton, C. F., Manning, C. D., Tatikola, K., Tryputsen, V., Packman, K., & Mamidi, R. (2022). Niraparib Shows Superior Tissue Distribution and Efficacy in a Prostate Cancer Bone Metastasis Model Compared to Other PARP Inhibitors. Molecular Cancer Therapeutics.