Varlilumab wykazał aktywność przeciwnowotworową

Varlilumab to monoklonalne przeciwciało pochodzenia w pełni ludzkiego, które łączy się z CD27 – cząsteczką biorącą kluczowy udział w aktywacji limfocytów T. Receptor CD27 należy do rodziny czynników martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor- TNF). TNF odpowiadają za przekazywanie sygnałów uruchamiających mechanizm śmierci komórki.

Varlilumab wpływa na układ odpornościowy. Badania wykazały, że varlilumab aktywuje limfocyty typu T poprzez stymulację receptoru limfocytu T (TCR). W badaniach przedklinicznych lek wykazywał działanie przeciwnowotworowe. Varlilumab mógłby być szczególnie efektywny w połączeniu z innymi lekami immunologicznymi.

Oprócz mechanizmów zwiększających odpowiedź immunologiczną, varlilumab wykazuje także bezpośrednie działanie terapeutyczne przeciwko guzom z ekspresją CD27. Przykładem są chłoniaki B i T-komórkowe – varlilumab przejawia silną aktywność przeciwnowotworową przeciwko tym typom nowotworów w modelach przedklinicznych.

Swój potencjał terapeutyczny varlilumab zawdzięcza dwóm niezależnym mechanizmom: aktywacji odporności oraz bezpośredniemu działaniu przeciwnowotworowemu.

• Aktywacja odporności:

Pobudzone limfocyty T pośredniczą w mechanizmach antynowotworowych. Proces stymulacji to dwusygnałowy mechanizm, na który składa się stymulacja receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor – TCR) oraz drugi, kostymulujący sygnał.

Taki sygnał może dostarczyć cząsteczka CD27 w połączeniu ze swoim ligandem – cząsteczką CD70. Jednak zazwyczaj, aby uniknąć nadmiernego pobudzenia limfocytów T, CD70 nie jest dostępne. Varlilumab może zastąpić CD70 i spowodować aktywację limfocytów T, a tym samym odpowiedź odpornościową.

Działanie CD27 jest modyfikowane przez łączące się z nim i aktywujące go ligandy. Taka regulacja może skutkować niską toksycznością potencjalnego leczenia.

• Bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe:

Niektóre guzy charakteryzują się wysoką ekspresją CD27 na swoich komórkach. Varlilumab może przyłączyć się bezpośrednio do komórek nowotworowych i aktywować mechanizm powodujący ich śmierć – apoptozę. Varlilumab może również ingerować w mechanizmy wzrostu komórki nowotworowej.

Varlilumab w badaniach klinicznych:

Według badań opublikowanych w Journal of Clinical Oncology varlilumab wykazał aktywność przeciwnowotworową oraz był dobrze tolerowany przez pacjentów z diagnozą nowotworu litego. Lek oceniany był w badaniu otwartym I fazy z eskalacją dawki u pacjentów z guzami litymi i nowotworami hematologicznymi. Spośród guzów litych analizowano: raka nerki, raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, raka jajnika, raka jelita grubego oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

W badaniu uczestniczyło 56 pacjentów z chorobą nowotworową w IV stopniu zaawansowania. 25 pacjentów brało udział w fazie eskalacji dawki, która polegała na podawaniu leku w pojedynczej dawce (w kilku stężeniach: 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 lub 10 mg/kg m.c), a następnie 28-dniowej obserwacji badanego. Potem pacjenci otrzymywali jedną dawkę leku tygodniowo przez 4 tygodnie, po czym następowała przerwa. 16 badanych z czerniakiem oraz 15 z rakiem nerki wzięło udział wyłącznie w fazie polegającej na podawaniu wielokrotnych dawek leku poczynając od 3 mg/kg. Maksymalnie podano 5 cykli leczenia, a średnio każdy pacjent otrzymał 4 dawki leku (rozpiętość: 1-21 dawek). Nie stosowano profilaktycznej premedykacji, a lek podawany był we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Podczas tej fazy badania nie określono maksymalnej tolerowanej dawki, gdyż zwiększanie dawki varlilumabu do 10mg/kg było dobrze tolerowane przez pacjentów.

Jeden pacjent musiał przerwać leczenie z powodu bezobjawowej hiponatremii 3 stopnia ciężkości, która wystąpiła 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki varlilumabu i ustąpiła samoistnie. Inne działania niepożądane 3 stopnia ciężkości, które jednak nie skutkowały przerwaniem terapii, to brak apetytu i zmniejszona liczba limfocytów. Większość zdarzeń niepożądanych określono na 1 lub 2 stopień ciężkości i były to: znużenie, wysypka, nudności i biegunka.

Aktywność przeciwnowotworowa była zaobserwowana wśród 9 pacjentów. U jednego pacjenta z przerzutowym rakiem nerki nastąpiła częściowa odpowiedź (regresja guza o 78%) trwająca ponad 2,3 lata. U 8 pacjentów uzyskano stabilizację choroby > 3 miesięcy, w tym u jednego z nich (z przerzutowym rakiem nerki) >3,9 lat.

W tej chwili prowadzone są badania kliniczne II fazy nad varlilumabem w leczeniu raka jelita grubego, zaawansowanego czerniaka, raka jajnika, raka nerki, kolczystokomórkowego raka głowy i szyi oraz glejaka.

Autor: Karolina Kuna

• www.wikigenes.org/e/gene/e/939.html
• www.cancertherapyadvisor.com/general-oncology/solid-tumors-varlilumab-active-well-tolerated-treatment/article/654489/
• www.celldex.com/pipeline/cdx-1127.php
• www.ascopost.com/News/55626
• adisinsight.springer.com/drugs/800025203
• immune-checkpoint.com/wp-content/uploads/sites/24/2014/11/Day-2-14.00-Tibor-Keler.pdf