Terapie skojarzone nową opcją leczenia zaawansowanego nawracającego nowotworu płuc z mutacjami EGFR

W trakcie październikowego kongresu ESMO w Madrycie zaprezentowano długo oczekiwane badania wskazujące nowe opcje leczenia awimantamabem w skojarzeniu z innymi lekami w pierwszej linii leczenia i terapii nawracającego nowotworu płuc z mutacją EGFR.

U większości pacjentów ze zmutowanym białkiem EGFR (receptorem naskórkowego czynnika wzrostu) w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) leczonych inhibitorami EGFR trzeciej generacji, tj. ozymertynib nieuchronnie wykształca się oporność na leczenie. Na szczęście na horyzoncie pojawiają się nowe opcje terapeutyczne.

Badania kliniczne MARIPOSA i MARIPOSA-2

Lekarze biorący udział w Kongresie ESMO 2023 (Madryt, 20-24 października) podzielili się z zebranymi pozytywnymi wynikami badań podwójnie specyficznego przeciwciała EGFR-MET – amiwantamabu.

Amiwantamab to przeciwciało, które wiąże zarówno receptor naskórkowego czynnika wzrostu, jak i czynnik przejścia epitelialno-mezenchymalnego (MET). U pacjentów z NSCLC często rozwija się oporność na leki ukierunkowane wyłącznie na EGFR lub MET. Dlatego opracowano amiwantamab, który atakuje oba cele, zmniejszając ryzyko rozwoju oporności.

Lek podawano jako terapię skojarzoną w dwóch badaniach III fazy – MARIPOSA u pacjentów nieleczonych i MARIPOSA-2 u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu ozymertinibem – selektywnym inhibitorem kinazy EFGR. Przedstawione wyniki potwierdzają obiecujące doniesienia z wcześniejszych badań CHRYSALIS i CHRYSALIS-2.

30% niższe ryzyko postępu choroby lub śmierci w terapii skojarzonej

W badaniu MARIPOSA ryzyko progresji choroby lub śmierci zmniejszyło się o 30% u 429 pacjentów, którzy otrzymywali amiwantamab w skojarzeniu z lazertynibem – nieodwracalnym, przenikającym do mózgu inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR trzeciej generacji, w porównaniu z 429 pacjentami otrzymującymi ozymertynib w monoterapii.

W badaniu dla terapii skojarzonej uzyskano medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 23,7 miesiąca. Natomiast w grupie leczonej ozymertynibem – 16,6 miesiąca. Obserwacje prowadzono przez 22,0 miesiące (mediana) w populacji pacjentów wcześniej nieleczonych.

Wskaźniki obiektywnej odpowiedzi (ORR) na leczenie były podobne zarówno w przypadku amiwantamabu-lazertynibu (86%), jak i ozymertynibu (85%), ale z dłuższą medianą czasu trwania odpowiedzi wśród osób z potwierdzoną odpowiedzią na amiwantamab-lazertynib: 25,8 miesiąca w porównaniu z 16,8 miesiąca w grupie leczonej ozymertynibem.

Działania niepożądane

Niestety, w śródokresowej analizie przeżycia całkowitego (OS) zaobserwowano wzrostowy trend występowania działań niepożądanych leczenia dla amiwantamabu-lazertynibu w porównaniu z ozymertynibem. Częstość występowania większości zdarzeń niepożądanych związanych z EGFR i MET była wyższa w przypadku amiwantamabu-lazertynibu niż w przypadku ozymertynibu.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem prowadzące do odstawienia wszystkich leków wystąpiły u 10% pacjentów leczonych amiwantamabem z lazertynibem i u 3% przymujących ozymerynib. Choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 37% pacjentów w grupie amiwantamab-lazertynib i u 9% w grupie ozymertynibu, co skłoniło badaczy do zalecenia profilaktycznego leczenia antykoagulacyjnego przez pierwsze 4 miesiące leczenia w trwających badaniach amiwantamabu-lazertynibu.

Cztery dodatkowe miesiące życia bez postępu choroby

W badaniu MARIPOSA-2, gdzie podawano terapię skojarzoną pacjentom z nawrotem choroby po leczeniu ozymertynibem, czas przeżycia wolny od progresji choroby uległ znacznej poprawie w populacji pacjentów otrzymujących amiwantamab w skojarzeniu z chemioterapią (mediana 6,3 miesiąca)  i chemioterapię z amiwantamabem i lazertynibem (8,3 miesiąca) w porównaniu z samą chemioterapią (4,2 miesiąca) przy medianie  obserwacji 8,7 miesiąca.

Na terapię odpowiedziało 64% pacjentów leczonych chemioterapią w połączeniu z amiwantamabem i 63% w grupie przyjmującej chemioterapię skojarzoną z amiwantamabem i lazertynibem w porównaniu z 36% w grupie leczonej samą chemioterapią.

Zebrane dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia są jeszcze niewystarczające, ale okresowa analiza wykazała współczynnik ryzyka na poziomie 0,77 dla chemioterapii z amiwantamabem w porównaniu z samą chemioterapią oraz współczynnik ryzyka 0,96 dla chemioterapii amiwantamabem-lazertynibem w porównaniu z chemioterapią. Oznacza to, że ryzyko śmierci spada u pacjentów leczonych terapiami skojarzonymi z przeciwciałem.

Dłuższy czas bez progresji do mózgu

Mediana wewnątrzczaszkowego czasu wolnego od progresji wyniosła 12,5 miesiąca w przypadku chemioterapii skojarzonej z amiwantamabem i 12,8 miesiąca w przypadku chemioterapii podawanej z amiwantamabem i lazertynibem. Dla porównania u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią mediana czasu do pojawienia się nawrotu w mózgu wynosiła 8,3 miesiąca.

Niestety, w przypadku kombinacji trzech leków bardzo często występowała toksyczność hematologiczna co najmniej trzeciego stopnia. Odnotowano neutropenię (55%), małopłytkowość (37%), leukopenię (20%) i trombocytopenię (15%).

Wyniki badania potwierdzają skuteczność połączenia amiwantamabu z chemioterapią obserwowaną w badaniu PAPILLON w zaawansowanym NSCLC i mutacjach insercji do eksonu 20 w genie EGFR, również zaprezentowaną na kongresie ESMO 2023.

W przypadku NSCLC z mutacją EGFR (ex19del lub L858R) prof. Zofia Piotrowska ze Szpitala Generalnego w Massachusetts i Uniwersytetu Harvarda w Bostonie podkreśla, że wyniki badań MARIPOSA należy umieścić we wzajemnym kontekście i innych nowych danych, w tym wyników badania FLAURA2 (NCT04035486) przedstawionych na Światowej Konferencji Raka Płuca 2023.

Podsumowanie

W badaniach klinicznych III fazy MARIPOSA i MARIPOSA-2 zaobserwowano istotną poprawę w stosunku do standardowej opieki w leczeniu raka płuca z mutacjami EFGR.

Poprawa wewnątrzczaszkowego czasu wolnego od progresji jest szczególnie zachęcająca, ponieważ mamy ograniczone możliwości leczenia pacjentów z progresją do ośrodkowego układu nerwowego po ozymertinibie.
Jednak musimy rozważyć korzyści w stosunku do wyższej toksyczności związanej z przyjmowaniem dwóch czy trzech  leków, jak i do praktycznych aspektów podawania zarówno leku doustnego, jak i częstych wlewów dożylnych.

Mamy nadzieję, że dalsze badania kliniczne dostarczą informacji, które mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych i opracowaniu nowych metod leczenia. Jeśli chcesz wiedzieć więcej o metodach leczenia raka płuc, zajrzyj do naszej bazy wiedzy o raku.

Autorka tekstu: Martyna Piotrowska

Źródła:
New treatment options for EGFR-mutated advanced NSCLC (esmo.org)
LBA14 Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial – Annals of Oncology
Sympozjum Prezydenckie 3, 23.10.2023, h. 16:30 – 18:15, Madryt – Hall 6
LBA15 Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase III, global, randomized, controlled trial – Annals of Oncology