Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) przyjmujący w badaniu klinicznym lorlatynib jako lek pierwszej linii leczenia znacznie dłużej cieszyli się czasem wolnym od postępu choroby, a większość (92%) była również wolna od przerzutów do mózgu.
Na tegorocznej konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO) przedstawiono wyniki 5-letniego badania CROWN, które wykazały, że leczenie lorlatynibem nadal wypada korzystniej w kwestii przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z terapią kryzotynibem u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), bez nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa.
ALK-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)
ALK-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest podtypem tej choroby charakteryzującym się obecnością mutacji w genie kodującym kinazę anaplastycznego chłoniaka (ALK). Mutacja prowadzi do niekontrolowanego wzrostu i podziału komórek nowotworowych.
ALK-dodatni NSCLC występuje najczęściej u osób młodszych, niepalących. Według dostępnych danych NSCLC stanowi około 5% wszystkich przypadków raka płuca. W Polsce rak płuca jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u mężczyzn i jednym z najczęściej występujących u kobiet. W 2020 roku odnotowano prawie 19 tysięcy nowych przypadków, z czego około 3-5% stanowił ALK-dodatni NSCLC. Oznacza to, że rocznie w Polsce diagnozuje się około tysiąca nowych przypadków ALK-dodatniego NSCLC.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Jednym z największych wyzwań w leczeniu ALK-dodatniego NSCLC jest rozwój oporności na terapię. Chociaż inhibitory ALK, takie jak kryzotynib czy lorlatynib, są skuteczne, komórki nowotworowe mogą z czasem rozwijać mechanizmy oporności, co prowadzi do nawrotu choroby.
ALK-dodatni NSCLC ma również tendencję do tworzenia przerzutów do mózgu, których terapia wymaga stosowania leków przenikających barierę krew-mózg, co dodatkowo komplikuje leczenie.
Czym jest lek lorlatynib i jak działa?
Lorlatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, lekiem trzeciej generacji, przeznaczonym do leczenia zaawansowanego ALK-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Działa poprzez blokowanie aktywności kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK), co hamuje wzrost i podział komórek nowotworowych.
Lorlatynib wykazuje również zdolność przenikania bariery krew-mózg, co czyni go skutecznym w leczeniu przerzutów do mózgu.
W Polsce lorlatynib jest dostępny w programie lekowym dla pacjentów z NSCLC z rearanżacją genu ALK w leczeniu pierwszej i kolejnej linii leczenia (po niepowodzeniu terapii lekiem drugiej generacji).
Badanie kliniczne CROWN
Podczas dorocznego spotkania ASCO 2024 dr Solomon przedstawił analizę post hoc badania po 60,2 miesiącach obserwacji.
Do badania III fazy CROWN włączono 296 pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym ALK-dodatnim NSCLC i losowo przydzielono ich do grupy lorlatynibu w dawce 100 mg raz na dobę (149 pacjentów) lub grupy kryzotynibu w dawce 250 mg dwa razy na dobę (147 pacjentów).
Wyniki badania okresowego wykazały 72% zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu w przypadku lorlatynibu w porównaniu z kryzotynibem i stanowiły podstawę do zatwierdzenia leku przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w marcu 2021 r. i warunkowej autoryzacji przez Europejską Agencję ds. Leków (EMA) w 2019 r. w przypadku przerzutowego ALK-dodatniego NSCLC.
Późniejsza analiza post hoc po 3 latach wykazała dalsze korzyści w zakresie PFS w przypadku lorlatynibu w porównaniu z kryzotynibem.
Bardzo dobre wyniki przeżycia bez progresji choroby
W badaniu CROWN, po 5 latach obserwacji, mediana czasu przeżycia bez postępu choroby (PFS) dla pacjentów leczonych lorlatynibem nie została osiągnięta, podczas gdy dla pacjentów leczonych kryzotynibem wyniosła 9,1 miesiąca.
Jak podkreślił dr Benjamin J. Solomon z Peter MacCallum Cancer Centre w Melbourne w Australii, jest to najdłuższy kiedykolwiek zaobserwowany PFS w zaawansowanym NSCLC. Wyniki te wskazują na wyjątkową skuteczność lorlatynibu, zarówno ogólnoustrojową, jak i wewnątrzczaszkową, co wyznacza nowe standardy w leczeniu celowanym raka płuca.
Dla porównania: w przypadku inhibitorów ALK drugiej generacji – brigatynibu i alektynibu, odnotowano 3-letnie wskaźniki PFS według niezależnej oceny w przybliżeniu od 45,0% do 46,4%, odpowiednio w badaniach ALTA-1L4 i globalnym badaniu ALEX5. W przypadku lorlatynibu 5-letni wskaźnik PFS wynosi aż 60%!
Dr Jessica J. Lin z Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School zauważyła, że wyniki te podnoszą poprzeczkę nie tylko w leczeniu raka płuca, ale także terapiom celowanym w ogóle. W momencie, gdy jeszcze niedawno sukcesem było osiągnięcie pięcioletniego całkowitego czasu przeżycia dla pacjentów z przerzutującym rakiem płuc, osiągnięcie 5-letniego PFS na poziomie 60% jest znaczącym postępem terapeutycznym.
Wyjątkowa skuteczność wewnątrzczaszkowa
Lorlatynib w badaniu wykazał również znaczną skuteczność wewnątrzczaszkową. Wśród pacjentów z przerzutami do mózgu, mediana PFS nie została osiągnięta, podczas gdy dla pacjentów leczonych kryzotynibem wyniosła 6,0 miesięcy.
Dodatkowo wydaje się, że leczenie chroniło pacjentów przed pogorszeniem choroby: u tych bez przerzutów do mózgu chroniło przed ich powstaniem, a u chorych z przerzutami chroniło przed powstawaniem nowych.
Więcej niż połowa pacjentów (53%) z przerzutami do mózgu była wolna od progresji choroby po 60 miesiącach leczenia. W grupie pacjentów bez przerzutów do mózgu, 63% leczonych lorlatynibem pozostało wolnych od progresji choroby, w porównaniu do 10% w grupie leczonej kryzotynibem.
Czas do progresji wewnątrzczaszkowej był znacząco dłuższy w przypadku lorlatynibu w porównaniu z kryzotynibem (mediana nieosiągnięta kontra 16,4 miesiąca). Po około 60 miesiącach 92% pacjentów, którym przepisano lorlatynib, było wolnych od progresji wewnątrzczaszkowej – wskaźnik ten dr Lin nazwała „naprawdę imponującym i znaczącym klinicznie” – w porównaniu z 21% pacjentów, którym przypisano kyzotynib.
Wśród pacjentów z grupy lorlatynibu tylko 5 z 35 pacjentów z wyjściowymi przerzutami do mózgu doświadczyło progresji wewnątrzczaszkowej w ciągu pierwszych 30 miesięcy. A tylko u 4 ze 114 pacjentów bez wyjściowych przerzutów do mózgu pojawiły się zmiany wewnątrzczaszkowe.
Działania niepożądane lorlatynibu
Chociaż lorlatynib wykazuje znaczną skuteczność, jego profil działań niepożądanych wymaga szczególnej uwagi. Większość pacjentów doświadczyła działań niepożądanych, z czego 77% miało działania niepożądane 3-4 stopnia. U 23% pacjentów zmniejszono dawkowanie z powodu efektów ubocznych, a czasowo zawieszono leczenie u 62% chorych. 11% pacjentów musiało trwale zakończyć terapię.
Często występujące działania niepożądane obejmują hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, obrzęki, neuropatię obwodową, przyrost masy ciała oraz efekty dotyczące funkcji poznawczych.
Dr Lin podkreśliła znaczenie odpowiedniego informowania pacjentów oraz ich rodzin o potencjalnych działaniach niepożądanych, aby mogli być przygotowani na ich monitorowanie i zarządzanie nimi. Analiza wykazała, że zmniejszenie dawki lorlatynibu w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia nie wpłynęło na jego skuteczność.
Podsumowanie: przyszłość lorlatynibu
Biorąc pod uwagę wszystkie wyniki badania CROWN, dr Lin ma nadzieję, że 5-letnie wyniki leczenia lorlatynibem przyczynią się do szerszego zastosowania tej terapii jako preferowanej opcji pierwszej linii leczenia dla pacjentów z przerzutowym ALK-dodatnim NSCLC.
Wyniki te stanowią kolejny krok naprzód w leczeniu raka płuca, podkreślając znaczenie terapii celowanych i ich zdolność do znaczącej poprawy wyników pacjentów.
Dowiedz się więcej o raku płuc i możliwościach leczenia tej choroby z naszej bazy wiedzy o raku.
Autorka: Martyna Piotrowska
Źródła:
5-Year CROWN Data Show Continued Benefit With Lorlatinib in Advanced ALK-Positive NSCLC (ascopubs.org)
Rak płuc – objawy, przyczyny, rodzaje, badania, leczenie | Onkologia – mp.pl
https://clinicaltrials.gov/study/NCT06092086
Lorviqua | European Medicines Agency (europa.eu)
Programy lekowe – Ministerstwo Zdrowia – Portal Gov.pl (www.gov.pl)
FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC | FDA
