10 czerwca 2020 amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) rozszerzyła wskazania do stosowania niwolumabu (Opdivo) o przypadki pacjentów z nieoperacyjnym, nawrotowym lub przerzutowym płaskonabłonkowym rakiem przełyku, leczonych uprzednio fluoropirymidyną i chemioterapią opartą na platynie. Skuteczność niwolumabu w tym wskazaniu potwierdzono w badaniu klinicznym III fazy ATTRACTION-3.
Rak płaskonabłonkowy jest najczęściej występującym typem nowotworu przełyku. Pierwszą linią leczenia tej choroby w stadium zaawansowanym jest chemioterapia oparta m.in. na platynie oraz fluoropirymidynie. Autorzy badania wskazują, że w przypadku nawrotu lub progresji choroby kolejnym etapem leczenia jest chemioterapia paklitakselem lub docetakselem. Wiąże się ona jednak z występowaniem ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej hemato-, gastro- i neurotoksyczności. Ze względu na to, że całkowity czas przeżycia tych pacjentów jest krótki, istnieje duża potrzeba ustanowienia skuteczniejszego sposobu leczenia raka przełyku w stadium zaawansowanym.
Na czym polegało i jakie były wyniki badania ATTRACTION-3?
W badaniu wzięło udział 419 pacjentów z nieoperacyjnym nawrotowym lub przerzutowym płaskonabłonkowym rakiem przełyku. 58% uczestników badania miała przerzuty do 2 lub więcej organów. W przypadku większości pacjentów przerzuty występowały w węzłach chłonnych (77%), płucach (45.5%), wątrobie (26.5%) i kościach (11.5%). U nieco ponad połowy badanych pacjentów poziom ekspresji białek PD-L1 wynosił mniej niż 1%. Przed włączeniem do badania pacjenci nie wykazali odpowiedzi lub nie tolerowali leczenia fluoropirymidyną i związkami platyny.
Załóż zbiórkę na 1,5% podatku!
Pokryj koszty leków, badań, prywatnych konsultacji oraz dojazdów. Nie ma żadnego haczyka!
210 pacjentów otrzymywało niwolumab w dawce 240 mg co dwa tygodnie. 209 pacjentów z grupy placebo otrzymywało natomiast docetaksel w dawce 75 mg/m2 co trzy tygodnie lub paklitaksel w dawce 100 mg/m2 raz w tygodniu.
Mediana czasu całkowitego przeżycia pacjentów przyjmujących niwolumab wynosiła 10.9 miesięcy w porównaniu z 8.4 miesiącami pacjentów otrzymujących chemioterapię. Pacjenci wykazywali korzyść ze stosowania niwolumabu niezależnie od ilości poziomu ekspresji PD-L1. Odsetek pacjentów przyjmujących niwolumab, którzy żyli po 12 miesiącach od rozpoczęcia badania wynosił 47%, a po 18 miesiącach 31%. Wśród pacjentów otrzymujących chemioterapię odsetek ten wynosił odpowiednio 34% i 21%.
Choć odpowiedź na leczenie taksanami była większa niż w przypadku niwolumabu (21.5% vs 19.3%), czas jej trwania był krótszy i wynosił 3.9 miesięcy w porównaniu z 6.9 miesiącami w przypadku niwolumabu. Stosowanie niwolumabu nie wydłużyło również czasu wolnego od progresji choroby. 6- i 12-miesięczny czas wolny od progresji osiągnęło odpowiednio 17% i 7% pacjentów otrzymujących niwolumab. W przypadku chemioterapii czas ten osiągnęło 24% i 12% pacjentów.
Poważne działania niepożądane występowały 3.5 razy rzadziej u pacjentów stosujących niwolumab niż chemioterapię (18% vs 63%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem niwolumabu były: wysypka, zmniejszenie apetytu, biegunka, zatwardzenie, bóle mięśniowo-stawowe, infekcje górnych dróg oddechowych, kaszel, gorączka, zapalenie płuc, anemia, zmęczenie, świąd skóry, nudności oraz niedoczynność tarczycy.
Jak działa lek niwolumab i w jakim celu się go stosuje?
Niwolumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) znajdującym się na komórkach układu odpornościowego, przez co uniemożliwia łączenie się z nim białek PD-L1 i PD-L2. Białkowe ligandy PD-L1 i PD-L2 znajdują się m.in. na powierzchni komórek nowotworowych. Skutkiem połączenia się PD-L1 lub PD-L2 z receptorem PD-1 jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej wobec rozwijającego się nowotworu. Uniemożliwienie takiego połączenia prowadzi do wzmocnienia przeciwnowotworowej odpowiedzi układu odpornościowego.
Niwolumab jest obecnie zarejestrowany na terenie Unii Europejskiej do stosowania we wskazaniach: leczenie czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, chłoniaka Hodgkina, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka dróg moczowych z nadekspresją PD-L1.
Immunoterapia płaskonabłonkowego raka przełyku
Wyniki badania ATTRACTION-3 są podobne do tych, uzyskanych w badaniu KEYNOTE‑181, które dotyczyło stosowania innego przeciwciała anty-PD-L1 – pembrolizumabu – u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku. W tym badaniu nie wykazano jednak wydłużenia czasu przeżycia wśród wszystkich leczonych pembrolizumabem pacjentów lecz jedynie u tych z nadekspresją białka PD-L1 (CPS ≥ 10)
Czas całkowitego przeżycia pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym z nadekspresją białka PD-L1 (CPS ≥ 10) otrzymujących pembrolizumab wyniósł 10.3 miesięcy w porównaniu z 6.7 miesiącami w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (paklitaksel, docetaksel lub irynotekan).
30 lipca 2019 roku pembrolizumab (Keytruda) został zatwierdzony przez FDA do stosowania w przypadku zaawansowanego, PD-L1 pozytywnego (CPS ≥ 10), płaskonabłonkowego raka przełyku, który uległ progresji po zastosowaniu standardowej terapii systemowej.
Trwa również badanie kliniczne KEYNOTE-590, które ma zweryfikować skuteczność połączenia pembrolizumabu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka przełyku. Jego wyniki nie zostały jeszcze opublikowane*.
Czy immunoterapia niwolumabem lub pembrolizumabem jest dostępna dla polskich pacjentów?
Aktualizacja 17.12.2020:
Pembrolizumab nie jest obecnie zarejestrowany w Unii Europejskiej we wskazaniu leczenia raka przełyku. Pod koniec listopada 2020 Komisja Europejska oficjalnie zatwierdziła stosowanie niwolumabu w leczeniu pacjentów z rakiem przełyku. Immunoterapia raka przełyku nie jest finansowana przez NFZ**.
Autorka: Natalia Tarłowska
*Informacje aktualne w dniu 17.06.2020. Najnowsze informacje o wskazaniach do stosowania leku Keytruda oraz Opdivo znajdują się na stronach: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/opdivo https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
**Informacja aktualna w dniu 17.12.2020. Najnowsze informacje o programach lekowych dla chorób onkologicznych znajdują się tutaj: www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne
Źródła:
The Lancet Oncology 2019 „Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial” Ken Kato et al.
