Jaką broń wykorzystać w walce z nowotworem? – leki w białaczce limfocytowej  

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest chorobą, w której ścisła współpraca pomiędzy lekarzem a pacjentem jest niezwykle cenna. Chory powinien zrozumieć na czym polega jego choroba i w jaki sposób się ją leczy. Wreszcie powinien aktywnie uczestniczyć w procesie planowania leczenia. Jedną z kluczowych kwestii w terapii PBL jest podjęcie decyzji o jej rozpoczęciu we właściwym momencie. W większości przypadków chory nie wymaga leczenia we wczesnej fazie choroby i poddawany jest wyłącznie obserwacji. Dotyczy to w przybliżeniu 70% osób w chwili rozpoznania. Jeśli choroba postępuje, a chory spełni odpowiednie kryteria, to kolejnym etapem opieki nad pacjentem jest dobór optymalnego schematu terapeutycznego. Zastosowana terapia powinna być indywidualnie dobrana dla każdego. W wyborze najbardziej odpowiedniego schematu leczenia znaczenie ma wiek chorego, jego ogólny stan zdrowia, obecność chorób współistniejących oraz funkcja narządów, szczególnie nerek. Duże znaczenie ma określenie obecności delecji 17p i/lub mutacji TP53.

Jakie są możliwości leczenia PBL?

Obecnie w leczeniu PBL główną rolę odgrywa farmakoterapia. Aktualnie schematy terapeutyczne oparte są na kombinacji kilku leków o różnych mechanizmach działania. Pozwala to ograniczyć toksyczność leczenia oraz nabywanie oporności przez komórkę białaczkową. Lekami mającymi zastosowanie w PBL są zarówno chemioterapeutyki, jak i bardziej nowoczesne leki immunologiczne, czy leki blokujące przekazywanie sygnałów w komórce.

→ Chemioterapeutyki stosowane są w leczeniu PBL od dawna. Zabijają one komórki nowotworowe lub hamują ich namnażanie.

W terapii PBL zastosowanie mają następujące chemioterapeutyki:

• cytostatyki alkilujace: chlorambucyl, cyklofosfamid, bendamustyna,
• analogi puryn: fludarabina, kladrybina.

→ Leczenie immunologiczne stało się podstawą współczesnych schematów terapeutycznych w PBL. Wykorzystywane są specjalne cząsteczki, które wiążą się z białkami znajdującymi się na komórkach białaczkowych. Są to tzw. przeciwciała monoklonalne. Dzięki temu komórki białaczkowe stają się “widoczne” dla układu odpornościowego i są przez niego niszczone. Przeciwciała najszerzej stosowane w terapii PBL skierowane są przeciwko receptorowi CD20.

Są to: rytuksymab, ofatumumab oraz obinutuzumab.

Jednoczesne stosowanie chemioterapeutyku z lekiem immunologicznym nazywa się immunochemioterapią i właśnie to połączenie jest obecnym standardem I linii leczenia w większości przypadków przewlekłej białaczki limfocytowej. 

→ Leki blokujące przekazywanie sygnałów są przełomem w terapii PBL, ponieważ dały szansę na leczenie pacjentów z agresywną postacią choroby. Te małe cząsteczki ukierunkowane na konkretne białko pozwalają zablokować patologiczne szlaki komórkowe w komórkach białaczkowych, dzięki czemu komórki te umierają.

Aktualnie do tych leków zaliczamy:

• inhibitory receptora limfocytu B: ibrutynib, idelalizyb,
• antagonistę Bcl-2:

Chirurgia i radioterapia mają bardzo ograniczone zastosowanie w leczeniu PBL. Metody te wykorzystywane są wyłącznie w celu złagodzenia objawów. Przykładem może być napromienianie masywnie powiększonych węzłów chłonnych, czy splenektomia (chirurgiczne usunięcie śledziony – w przypadku jej powiększenia oraz powikłań krwotocznych lub uciskowych).

Jaką terapię wybrać?

Wybór schematu, który pacjent otrzyma uzależniony jest od wielu czynników. Można wyróżnić trzy podstawowe grupy terapeutyczne.

Pierwszą grupą są chorzy poniżej 60-65 roku życia w dobrym stanie ogólnym, nie obarczeni istotnymi chorobami współistniejącymi, z prawidłową funkcją nerek. Są to tzw. pacjenci “go-go”. Stosuje się u nich agresywną immunochemioterapię, która wg badań pozwala na najdłuższe przeżycie. Najczęściej proponowanym schematem jest kurs FCR, w skład którego wchodzą trzy leki: fludarabina, cyklofosfamid oraz rytuksymab. Fludarabinę można zastąpić kladrybiną (schemat CCR). Zalecane jest przyjęcie do 6 cykli leczenia w odstępach 28-dniowych.

Drugą, a zarazem największą, grupę chorych stanowią pacjenci, którzy nie kwalifikują się do agresywnej immunochemioterapii. Określani są oni jako pacjenci “slow-go”. Do tej grupy należą:

• pacjenci starsi (>65 r.ż.) bez chorób współistniejących, pacjenci w nieco gorszym stanie ogólnym, pacjenci po przebytych infekcjach
  → zaleca się u nich schemat o mniejszej toksyczności – BR (bendamustyna, rytuksymab) podawany w 6 cyklach co 28 dni.
• pacjenci obciążeni chorobami współistniejącymi, pacjenci w złym stanie ogólnym → podstawę leczenia stanowi chlorambucyl w połączeniu z jednym z trzech przeciwciał anty-CD20: rytuksymabem, ofatumumabem lub obinutuzumabem.

Co w przypadku nawrotu choroby?

W przypadku nawrotu choroby terapię rozpoczyna się tylko u objawowych pacjentów. Chorzy z bezobjawowym nawrotem PBL mogą być prowadzeni bez terapii przez długi okres czasu.

Bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na wybór terapii jest obecność zaburzeń genetycznych tj. delecja 17p czy mutacja TP53. Występowanie tych zmian genetycznych świadczy o agresywnej postaci choroby, która nie reaguje na konwencjonalne leki. U tej grupy chorych należy sięgać po terapie innowacyjne. Zaleca się stosowanie drobnocząsteczkowych leków celowanych tj. inhibitory receptora limfocytu B (ibrutinib, idelalizyb). W niektórych krajach zalecanym lekiem jest także inhibitor Bcl-2 (wentoklaks). W Polsce leczenie ibrutynibem będzie objęte programem lekowym. W przypadku braku obecności tych kluczowych mutacji standardem leczenia jest stosowanie immunochemioterapii.

Wybór schematu terapeutycznego zależy od czasu trwania remisji oraz stanu ogólnego pacjenta.

* Jeśli wznowa nastąpiła po 24-36 miesiącach od początkowego leczenia, a chory nie ma zdiagnozowanej delecji 17p i/lub mutacji TP53, to można powtórzyć leczenie I linii.
* Natomiast jeśli wznowa pojawi się przed 24-36 miesiącem od immunochemioterapii lub nie uzyskuje się odpowiedzi na zastosowane leczenie schemat terapeutyczny powinien zostać zmieniony.
* W sytuacji kiedy u pacjenta ze zdiagnozowaną delecją 17p i/lub mutacją TP53 choroba ulega progresji lub nie reaguje na zastosowane leczenie I linii, należy zmienić zastosowany lek na inny inhibitor receptora limfocytu B lub antagonistę Bcl-2. Opcją terapeutyczną w wybranych przypadkach może być również transplantacja allogeniczna krwiotwórczych komórek macierzystych.

Czy możliwe jest całkowite wyleczenie?

Na dzień dzisiejszy dostępne leki nie dają możliwości całkowitego wyleczenia PBL. Niszczą one komórki białaczkowe, co powstrzymuje lub hamuje rozwój choroby, jednak jej nie eliminuje.

Metodą stwarzającą szansę całkowitego wyleczenia jest allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (alloHSCT). Jednak z uwagi na dobre wyniki leczenia dostępnymi lekami oraz istotne ryzyko wiążące się z transplantacją, stosowana jest tylko w bardzo ograniczonych wskazaniach. Jest to terapia bardzo agresywna, obarczona ryzykiem wystąpienia licznych powikłań, w tym śmiertelnymi. Dlatego taka procedura może być przeprowadzana jedynie u osób młodych, w dobrym stanie ogólnym z PBL wysokiego ryzyka. 

autor: lek. Olga Kuczkiewicz
konsultacje merytoryczne: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos