Leczenie zaawansowanej histiocytozy komórek Langerhansa

Histiocytoza komórek Langerhansa (LCH) to rzadki nowotwór należący wg klasyfikacji WHO z 2008 r. do grupy nowotworów komórek histiocytarnych i dendrytycznych. Jest ona definiowana jako nowotworowy rozrost komórek Langerhansa wykazujących ekspresję białek CD1a i S-100 oraz obecność ziarnistości Birbecka w badaniu ultrastrukturalnym. Klinicznie jest schorzeniem heterogennym obejmującym szerokie spektrum pacjentów, poczynając od chorych z pojedynczym ogniskiem osteolitycznym i korzystnym rokowaniem aż do chorych ze źle rokującym rozsiewem ogólnoustrojowym przypominającym białaczkę.

Wieloukładowa postać choroby

W przypadku wieloukładowej postaci choroby oraz wówczas, gdy choroba ma charakter jednoukładowy niereagujący na inne metody leczenia wskazana jest chemioterapia systemowa (ang. systemic chemotherapy). Na ogół skuteczne jest stosowanie leków cytotoksycznych w skojarzeniu ze steroidami systemowymi. Chorym podaje się niskie do umiarkowanych dawki metotreksatu, prednizonu i winblastyny.

Różnice w skuteczności stosowanych środków chemioterapeutycznych

Różnice w skuteczności stosowanych chemioterapeutyków oceniono na podstawie kilku dużych badań klinicznych.

W kooperacyjnym badaniu klinicznym przeprowadzanym w Europie pacjentom podawano winblastynę, etopozyd i prednizolon przez 6 tygodni, a następnie merkaptopurynę, winblastynę i prednizolon przez 1 rok. W przypadku gdy chorobą dotknięta była tkanka miękka, leczenie uzupełniano etopozydem, a jeśli pacjent miał zaburzenia czynności narządów wewnętrznych do leczenia dodawano metotreksat. Wstępne całkowite ustąpienie choroby nastąpiło u 86% chorych (wskaźnik śmiertelności wynosił 9%, wskaźnik przeżycia wolny od choroby był równy 77% a mediana czasu obserwacji wynosiła 6 lat).[51]

W próbie klinicznej LCH-I sponsorowanej przez Towarzystwo Do Spraw Leczenia Histiocytozy (ang. Histiocyte Society) pacjenci otrzymywali etopozyd lub winblastynę przez okres 24 tygodni. Oba leki wywoływały równoważne odpowiedzi w ciągu 6 tygodniu terapii i miały podobny wpływ na czas przeżycia i nawrotu choroby. Brak odpowiedzi na podanie leku w czasie 6 tygodni wiązał się ze zwiększonym prawdopodobieństwem niepowodzenia leczenia oraz gorszym rokowaniem. Wskaźnik przeżycia był nieco lepszy we wspomnianym wyżej badaniu o zasięgu europejskim niż w przypadku próby LCH-I, jednak różnica nie była istotna statystycznie. Badanie LCH-I wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju moczówki prostej.[52]

Dzięki randomizowanej próbie klinicznej LCH-II porównano skuteczność 24 tygodniowej terapii winblastyną w skojarzeniu z doustnie podawanym prednizonem oraz z merkaptopuryną w stosunku do tego samego schematu z dodatkiem etopozydu. Czas całkowitego przeżycia pacjentów leczonych etopozydem był nieznacznie lepszy w porównaniu z czasem przeżycia pacjentów leczonych bez niego; efekt ten był szczególnie wyraźny w przypadku pacjentów z ryzykiem zajęcia procesem chorobowym narządów wewnętrznych. Chociaż dodanie etopozydu powodowało nieco korzystniejsze odpowiedzi terapeutyczne, to jednak nie wpływało na zmniejszenie prawdopodobieństwa nawrotu choroby.[53] Ostatecznie Towarzystwo Do Spraw Leczenia Histiocytozy oświadczyło, że wczesna intensyfikacja terapii (w porównaniu z badaniem LCH-I) miała pozytywny wpływ na uzyskany czas przeżycia.[53] Ponieważ dodanie etopozydu do terapii okazało się mieć minimalne korzyści terapeutyczne, stosowanie tego leku nie zostało uwzględnione w zaleceniach Towarzystwa Do Spraw Leczenia Histiocytozy, wydanych w kwietniu w 2009 roku.

Próba LCH-III to wciąż trwające, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne oceniające skuteczność metotreksatu w połączeniu z winblastyną i prednizonem w leczeniu pacjentów dotkniętych LCH będących w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia wieloukładowej postaci tej choroby. Celem badania jest również ocena optymalnego czasu trwania leczenia (6 vs 12 miesięcy) z wykorzystaniem prednizonu i winblastyny ​ u pacjentów z niskim ryzykiem wystąpienia wieloukładowej postaci choroby. Ponadto obejmuje badaniem pilotażowym pacjentów z jednoukładowymi wieloogniskowymi zmianami kości i zmianami zlokalizowanymi w szczególnych obszarach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Na podstawie wstępnych wyników uzyskanych na podstawie próby LCH-III w lutym 2008 roku Towarzystwo Do Spraw Leczenia Histiocytozy wydało następujące zalecenia:

• Leczenie pacjentów podwyższonego ryzyka powinno obejmować codzienną doustną dawkę prednizonu oraz dożylne podanie winblastyny przez 6 tygodni. W przypadku pacjentów w aktywnej fazie choroby należy powtórzyć ten schemat przez kolejne 6 tygodni. Natomiast jeśli chodzi o pacjentów w nieaktywnym okresie choroby po 6- tygodniowym leczeniu indukcyjnym należy rozpocząć kontynuację leczenia poprzez codzienne doustne podanie 6-merkaptopuryny, uzupełnione podaniem w pulsach doustnie winblastyny i dożylnie prednizonu, przez 12 miesięcy całkowitego czasu terapii. Dodanie metotreksatu do leczenia LCH nie jest zalecane w dotychczasowej praktyce
• Pacjenci niskiego ryzyka powinni otrzymywać codzienną doustną dawkę prednizonu oraz dożylnie winblastynę łącznie przez okres 12 miesięcy.
• Leczenie pacjentów z wieloogniskowymi zmianami kości lub obciążonych ryzykiem zmian w OUN powinno obejmować codzienną doustną dawkę prednizonu oraz dożylne podanie winblastyny przez 6 tygodni. Następnie pacjentom należy dodatkowo podawać w pulsach doustnie winblastynę i dożylnie prednizon przez 6 miesięcy całkowitego czasu terapii.

Badanie kliniczne LCH-A-I jest kolejnym otwartym badaniem mającym na celu określenie i wdrożenie jednolitej wstępnej oceny i stratyfikacji dorosłych dotkniętych: jednoukładową postacią choroby, zmianami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, izolowanymi zmianami płuc i wieloukładową postacią LCH.

Leczenie opornej postaci choroby

LCH-S-98 jest prospektywnym badaniem fazy II, prowadzonym przez Towarzystwo Do Spraw Leczenia Histiocytozy, którego celem jest ocena zastosowania 2-chlorodeoksyadenozyny (2-CdA) w monoterapii ratunkowej obejmującej pacjentów obciążonych ryzykiem zaburzenia czynności narządów wewnętrznych opornych na leczenie pierwszego rzutu 3 lekami (z wyłączeniem 2-CdA) lub pacjentów z nawrotem choroby, niskiego ryzyka LCH (np. pacjenci nie obciążeni ryzykiem zaburzenia czynności narządów wewnętrznych, w tym wieloogniskowymi zmianami w obrębie kości).[54] W badaniu stwierdzono, że 2-CdA zapewnia leczenie ratujące w przypadku LCH, jednakże lek jest bardziej skuteczny w leczeniu pacjentów należących do niskiej grupy ryzyka oraz u pacjentów z wieloogniskowymi zmianami kości. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem zaburzenia czynności narządów wewnętrznych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie 2- CdA dawali dobre rokowania, a ci, którzy byli oporni na ogół mieli niepomyślne rokowania. Lepszą odpowiedź na leczenie 2-CdA zaobserwowano w przypadku pacjentów, którzy mieli więcej niż 2 lata oraz tych z dłuższym czasem pomiędzy diagnozą a terapią 2-CdA – prawdopodobnie dlatego, że w tych przypadkach choroba była mniej agresywna.[54]

Wydaje się, że leczenie 2-CdA w skojarzeniu i arabinozydem cytozyny (Ara-C) stanowi obietnicę skutecznej terapii w przypadku chorych dotkniętych oporną postacią LCH wieloukładowej, chociaż terapia charakteryzuje się znacznym działaniem toksycznym na szpik kostny. [55,56] Badanie LCH-S-2005, prowadzone obecnie przez Towarzystwo Do Spraw Leczenia Histiocytozy, dokładniej ocenia te wstępne wyniki.

Retrospektywne badanie oceniające skuteczność 2-CdA (+/- arabinozyd) w leczeniu opornej postaci LCH u 17 japońskich pacjentów dało podobnie wnioski, czyli potwierdziło, że 2- CdA jest skuteczny w leczeniu opornej postaci tej choroby.[57] Warto zauważyć, że pacjenci, u których choroba uległa reaktywacji po zakończeniu początkowego leczenia mieli lepsze rokowania w porównaniu z grupą chorych z pierwotnie oporną postacią choroby lub tych, którzy doświadczyli reaktywacji choroby podczas początkowej chemioterapii. Niniejsze badanie sugeruje również, że 2-CdA może być skuteczny w leczeniu LCH z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN). [57]

W przypadku pacjentów dotkniętych LCH z bardzo złym rokowaniem (szybki postęp choroby, postać choroby oporna na leczenie konwencjonalne, podwyższone ryzyko zaburzenia czynności narządów wewnętrznych) skuteczną terapią ratunkową wydaje się być przeszczep szpiku kostnego (SK) lub przeszczep komórek macierzystych z kondycjonowaniem o zredukowanej intensywności (ang. reduced-intensity condition stem cell transplantation).[58, 59, 60] Odporna postać LCH może być również poddana terapii cyklosporyną A w skojarzeniu z globuliną przeciwtymocytową i prednizolonem, jeśli pacjent ma trudności z dopasowaniem odpowiedniego dawcy szpiku.

Kolejnym lekiem zaproponowanym w leczeniu opornej/nawracającej choroby o charakterze wieloukładowym jest talidomid, ale jego skuteczność wydaje się być ograniczona tylko do leczenia chorych niskiego ryzyka cierpiących na zaburzenia czynności skóry lub kości. Jego zastosowanie wiąże się również ze znaczącą toksycznością, w tym z pancytopenią i niewydolnością płuc.[62]

Inne sposoby leczenia

Niedostatek badań klinicznych dotyczących leczenia LCH u dorosłych doprowadził do opublikowania przez Derenziniego i wsp. raportu o monocentrycznym, retrospektywnym badaniu dotyczącym stosowania intensywnej terapii MACOP-B (taki sam schemat terapeutyczny jak w agresywnych chłoniakach nieziarniczych (ang. non Hodgkin lymphoma)) bez kontynuowania leczenia podtrzymującego w leczeniu dorosłych z LCH.[37]

W badaniu tym 7 pacjentów poddawano terapii MACOP-B (metotreksat, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon i bleomycyna) w odstępach tygodniowych przez okres 12 tygodni. Retrospektywna analiza tych pacjentów ujawniła uzyskanie całkowitej odpowiedzi (definiowanej jako brak objawów aktywnej choroby plus ustąpienie objawów w badaniach fizykalnych i obrazowych) u wszystkich 7 pacjentów, chociaż u 3 z nich w późniejszym okresie nastąpiła reaktywacja choroby. Reasumując, autorzy wnioskują, że bardziej intensywne wstępne leczenie może powodować uzyskanie lepszej odpowiedzi u dorosłych pacjentów niż w przypadku stosowania alternatywnych schematów, które wywołują częściową odpowiedź na chemioterapię indukcyjną uzupełnioną późniejszym leczeniem podtrzymującym. [37] Jednakże wyniki te wymagają dokładniejszej weryfikacji.

Inne potencjalne metody leczenia obejmują zastosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-CD1a, inhibitorów cytokiny, alemtuzumabu, niskich doustnych dawek cyklofosfamidu oraz kwasu całkowicie trans-retinowego (ang. all-trans retinoic acid). [63, 64, 65] Do terapii LCH zaproponowano także imatynib – ze względu na swoją zdolność do hamowania sygnalizacji poprzez płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) – a także czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów (M-CSF) czy receptory c-kit, które znajdują się na powierzchni histiocytów. Jednak kliniczne zastosowanie tej terapii charakteryzowało się zróżnicowaną skutecznością.[66,67] Wreszcie ostatnie odkrycie mutacji onkogennej V600E BRAF w 35 z 61 archiwalnych próbek (57%) pochodzących od chorych z LCH[68] daje nadzieje, że inhibitory B-RAF, jak np. vemurafenib, mogą być zastosowane w leczeniu tych przypadków, które posiadają tę mutację; jednak wyniki badań w przypadku tej terapii nie zostały jeszcze opublikowane.

Moczówka prosta jest leczona objawowo octanem desmopresyny (DDAVP).

Przydatne skierowania:

• Do chirurga ortopedy w celu wykonania ważnych implikacji diagnostycznych i podjęcie leczenia w przypadku obecności zmian kostnych.
• Laryngolog może pomóc w leczeniu zapalenia ucha środkowego wywołanego przez zniszczenie kości skroniowej i sutkowej.
• Konsultacje z okulistą sugeruje się w celu przeprowadzenia kontroli wzroku oraz oceny konieczności dekompresji u chorych dotkniętych proptozą.
• Wskazana jest konsultacja u dentysty, jeśli utrata zębów jest spowodowana infiltracją żuchwy.
• Skierowanie do endokrynologa może pomóc w zaprojektowaniu leczenia zaburzeń o charakterze endokrynologicznym.
• Długoterminowa utrata słuchu może być związana z zajęciem przez LCH uszu, jak również ze stosowaniem innych leków (np. aminoglikozydów) wspomagających chemioterapię. Zaproponowano, aby wszyscy pacjenci, u których stwierdzono zajęcie stanem chorobowym uszu mieli regularnie wykonywaną audiometrię i CT/MRI skalistej kości skroniowej, jak i byli objęci długoterminową obserwacją audiologiczną w celu monitorowania stopnia utraty słuchu.[38]

źródło: emedicine.medscape.com/article/1100579-treatment