Najczęściej zadawane pytania nt. hormonoterapii i cyklibów

Co oznacza pojęcie „rak luminalny”?

W nowoczesnej onkologii wykorzystuje się kombinacje typu histologicznego, stanu receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), stanu receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) i wskaźnika proliferacji (Ki67) do określania typu inwazyjnego raka piersi. Pozwala to na dobranie odpowiedniej terapii, która przyniesie chorej największe korzyści. Jednym z podtypów biologicznych  raka piersi wyodrębnionych na takiej podstawie jest rak piersi luminalny piersi (typu A oraz typu B).

Co oznacza pojęcie „rak luminalny typu A”?

Raki określane jako luminalne A cechuje:

• obecność obu receptorów steroidowych: estrogenowego oraz progesteronowego,
• brak ekspresji receptora HER2 (receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu),
• oraz niski indeks mitotyczny Ki-67 (w różnych ośrodkach wartość graniczna może być zmienna w zależności od ośrodka, ale najczęściej jest to wartość poniżej 14%).

Co oznacza pojęcie „rak luminalny typu B”?

Raki określane jako luminalne B cechuje:

• obecność receptorów estrogenowych, ale poziom receptorów progesteronowych może być niski lub wręcz mogą być one nieobecne,
• obecność lub brak receptora HER2
• i wysoki indeks mitotyczny Ki-67 (wartość graniczna może być zmienna w zależności od ośrodka, ale najczęściej jest to wartość powyżej 14%).

Jakie są czynniki ryzyka zachorowania na raka luminalnego piersi?

Do znanych czynników ryzyka zachorowania na raka piersi należą:

• wiek i płeć – najczęściej chorują kobiety po 50 roku życia, choć rak ten może także występować u młodszych kobiet, tylko 1% zachorowań dotyczy mężczyzn,
• czynniki genetyczne – występowanie raka piersi w najbliższej rodzinie (matka, siostra, córka),
• brak potomstwa lub urodzenie dziecka po 35 roku życia,
• niekarmienie piersią,
• wczesna pierwsza miesiączka (przed 12 rokiem życia) lub późna menopauza (po 55 roku życia),
• długotrwałe stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej,
• nadwaga i otyłość oraz brak aktywności fizycznej,
• nadużywanie alkoholu i długotrwałe narażenie na promieniowanie jonizujące.

Jak to możliwe, że rozpoznano u mnie raka, skoro nie mam żadnych objawów choroby?

Rak piersi początkowo przebiega bezobjawowo. Na tym etapie może zatem zostać rozpoznany tylko podczas samokontroli prowadzonej przez kobietę, badania lekarskiego lub profilaktycznego badania przesiewowego (np. mammografii). Nowotworowe komórki gruczołu piersiowego na wczesnych etapach rozwoju formują twardy guzek, który może być wyczuwalny podczas samobadania. Inne objawy występują dopiero w późniejszych stadiach zaawansowania choroby, kiedy skuteczne leczenie jest już znacznie utrudnione lub niemożliwe. Dlatego właśnie tak ważna jest samokontrola i regularne badania przesiewowe. Samobadanie powinno być wykonywane regularnie raz na miesiąc od momentu pierwszej miesiączki aż do końca życia.

Czy moje rokowanie zależy tylko od typu raka piersi?

Nie. Do podstawowych kryteriów rokowniczych należy nie tylko typ nowotworu, ale przede wszystkim jego stopień zaawansowania. Na ocenę stopnia zaawansowania składają się:  wielkości guza pierwotnego, obecność lub brak przerzutów do węzłów chłonnych oraz obecność lub brak przerzutów do innych narządów. Stopień zaawansowania jest określany przez lekarza w skali TNM („T” to „tumor size”, czyli wielkość guza; „N” to „lymph node” czyli obecność przerzutów do węzłów chłonnych; „M” to „metastasis”, czyli obecność przerzutów odległych). Ponadto rokowanie zależy od stopnia złośliwości histopatologicznej, obecności receptorów (ER, PgR, HER2), zastosowanego leczenia. Rokowanie zależy też od wieku chorej i schorzeń towarzyszących.

Czy muszę wykonać biopsję gruboigłową przed rozpoczęciem leczenia?

Tak. Przed rozpoczęciem przedoperacyjnego leczenia systemowego lub przed kwalifikacją do właściwego zabiegu chirurgicznego konieczne jest ustalenie pełnego rozpoznania histopatologicznego, oznaczenie ekspresji ER, PgR, HER2 i Ki67 oraz ocena zaawansowania nowotworu.

Co oznacza, że moje leczenie ma charakter radykalny?

Termin „radykalne leczenie” oznacza, że prowadzone leczenie dąży do wyleczenia chorego. Niestety żadna forma terapii nie daje 100% gwarancji na wyleczenie. Dlatego po zakończeniu leczenia będzie prowadzona obserwacja w celu wykrycia potencjalnego nawrotu choroby.

Co oznacza, że moje leczenie ma charakter paliatywny?

Przerzutowy rak piersi jest chorobą przewlekłą, ale wciąż nieuleczalną. Leczenie paliatywne to leczenie, prowadzące do złagodzenia objawów powodowanych przez nowotwór oraz do wydłużenia pozostałego okresu przeżycia chorego. Ważnym aspektem takiego leczenia jest poprawa jakości życia chorych na nowotwory.

Czy to prawda, że w przypadku leczenia radykalnego lepiej wykonać amputację piersi niż zdecydować się na leczenie oszczędzające pierś?

Nie, to nie jest prawda.  Jeżeli lekarz zaproponował Ci leczenie oszczędzające pierś, to oznacza, że zwiększenie zakresu zabiegu operacyjnego (np. do amputacji piersi) nie poprawi rokowania i nie jest konieczne. Leczenie oszczędzające jest metodą skojarzonego leczenia chorych na raka piersi. Jego celem jest uzyskanie takiej samej skuteczności, jak po wykonaniu radykalnej mastektomii, przy pozostawieniu zdrowej części gruczołu piersiowego i z zachowaniem dobrego efektu estetycznego.

Czy pierś można odtworzyć po jej amputacji i kiedy to najlepiej wykonać?

Pierś można odtworzyć bezpośrednio po amputacji, nawet w trakcie tego samego zabiegu operacyjnego lub później, po zakończeniu leczenia uzupełniającego. Decyzję o tym, czy można odtworzyć pierś i kiedy to zrobić podejmuje zespół w składzie: chirurg, onkolog kliniczny, radioterapeuta i patolog, po uwzględnieniu oczekiwań chorej.

Co oznacza termin leczenie neoadjuwantowe i dlaczego powinnam rozpocząć leczenie od tej formy terapii, a nie od zabiegu operacyjnego?

Termin ,,terapia neoadjuwantowa” oznacza leczenie systemowe nowotworu złośliwego w sytuacji, gdy nie stwierdza się w badaniach obrazowych obecności odległych przerzutów. Leczenie to poprzedza zasadnicze leczenie radykalne (zazwyczaj chirurgiczne). Pamiętajmy jednak, że jeżeli nie dostrzegamy przerzutów odległych to nie daje to gwarancji ich nieobecności. Mogą występować „mikroprzerzuty”, których wielkość jest poniżej zdolności ich zobaczenia. To właśnie prawdopodobieństwo ich wystąpienia skłania do zastosowania leczenia neoadjuwantowego. Ponadto terapia neoadjuwantowa daje możliwość wcześniejszego rozpoczęcia leczenia systemowego ,które byłoby odroczone w związku z koniecznością wykonania zabiegu chirurgicznego i odczekania okresu rekonwalescencji. Terapia neoadjuwantowa, poprzez redukcję wielkości guza i naciekania przez niego innych struktur, może uczynić zabieg chirurgiczny technicznie wykonalnym lub pozwolić na jego przeprowadzenie w mniej rozległy sposób, umożliwiając w ten sposób zachowanie narządu (w tym wypadku piersi).

Od czego zależy wybór leczenia okołooperacyjnego (przed lub pooperacyjnego) u chorych na luminalnego raka piersi?

Rodzaj systemowego leczenia okołooperacyjnego zależy od typu biologicznego, ekspresji receptorów, stopnia zaawansowania choroby, wieku i schorzeń towarzyszących chorej.

Jakie systemowe leczenie okołooperacyjne jest postępowaniem z wyboru u chorych z rakiem luminalnym?

W rakach luminalnych postępowaniem z wyboru jest hormonoterapia. Wskazania do zastosowania dodatkowo chemioterapii określa się na podstawie indywidualnego ryzyka nawrotu oraz preferencji chorych. Częściej takie wskazania znajdują się u chorych na raka luminalnego typu B. W sytuacji, gdy u chorych na raka luminalnego istnieją wątpliwości dotyczące wskazań klinicznych do chemioterapii okołooperacyjnej, indywidualne ryzyko nawrotu i takich wskazań można określić na podstawie testów molekularnych (np. Oncotype DX, MammaPrint). W Polsce takie testy nie są objęte refundacją. W rakach luminalnych B o typie HER2+ u większości chorych należy zastosować chemioterapię w skojarzeniu z leczeniem anty-HER2. Nie należy stosować równocześnie uzupełniającej chemioterapii i hormonoterapii. Leczenie takie stosujemy sekwencyjnie. Pomimo że niektóre inhibitory CDK4/6 są zarejestrowane w leczeniu uzupełniającym, to w Polsce terapia taka nie jest objęta refundacją.

Jak onkolodzy definiują menopauzę?

Stan menopauzy definiuje się, jeśli spełnione jest jedno z następujących kryteriów:

• wcześniejsze obustronne usunięcie przydatków,
• wiek ≥ 60 lat,
• wiek < 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez stosowania CHT, tamoksyfenu lub GnRH
• stężenia FSH i estradiolu w zakresie typowym dla menopauzy.

Jaką hormonoterapię uzupełniającą stosuje się przed menopauzą?

Podstawowym lekiem hormonalnym u chorych przed menopauzą jest tamoksyfen, który w terapii uzupełniającej przyjmowany jest przez okres 5–10 lat. U chorych, u których w trakcie leczenia tamoksyfenem doszło do potwierdzonej biochemicznie menopauzy, można kontynuować hormonoterapię z zastosowaniem inhibitorów aromatazy. U chorych przed menopauzą, które mają przeciwwskazania do przyjmowania tamoksyfenu, stosuje się skojarzenie inhibitorów aromatazy z analogami GnRH.

Jaką hormonoterapię neoadjuwantową stosuje się po menopauzie?

Przedoperacyjne leczenie hormonalne stosuje się u chorych po menopauzie z rozpoznaniem raka luminalnego A oraz w wybranych przypadkach HER2-ujemnego raka luminalnego B. W okołooperacyjnej u chorych po menopauzie stosuje się zarówno tamoksyfen, jak i inhibitory aromatazy. Inhibitory aromatazy, zwłaszcza u chorych z cechą G3, wysokim wskaźnikiem Ki67 i rakiem zrazikowym, są bardziej skuteczne niż tamoksyfen. Neoadjuwantową hormonoterapię stosuje się przez okres 4–8 miesięcy lub do uzyskania maksymalnej odpowiedzi na leczenie, a następnie kontynuuje po leczeniu chirurgicznym łącznie do okresu 5–10 lat. Czas trwania pooperacyjnego leczenia tamoksyfenem wynosi 5–10 lat. Wskazaniem do zastosowania przedłużonej hormonoterapii jest wyższy stopień zaawansowania z zajęciem przez nowotwór węzłów chłonnych.

Jakie są typowe działania niepożądane hormonoterapii?

Typowymi działaniami niepożądanymi tamoksyfenu są: przerost błony śluzowej macicy, zwiększenie ryzyka raka endometrium (dlatego niezwykle ważna jest regularna kontrola ginekologiczna z obowiązkowym USG przezpochwowym i pomiarem grubości błony śluzowej trzonu macicy), zaćma oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, a u chorych przed menopauzą — także powstawanie torbieli jajników. U kobiet po menopauzie tamoksyfen przeciwdziała demineralizacji kości oraz zmniejsza ryzyko zgonu z powodu zawału serca. Z kolei typowymi działaniami niepożądanymi inhibitorów aromatazy są: bóle stawów i mięśni, obniżenie gęstości mineralnej kości (osteopenia, osteoporoza) i związane z tym zwiększone ryzyko złamań kości, a także zaburzenia gospodarki lipidowej. Względnym przeciwwskazaniem do stosowania leków z tej grupy może być osteoporoza. Ważne jest, aby zachować zwiększoną aktywność fizyczną, która oprócz zapobiegawczego wpływu na rozwój osteoporozy, istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu.

Jakie leki kolidują z hormonoterapią?

Skuteczność leczenia tamoksyfenem obniża równoczesne stosowanie niektórych leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny — fluoksetyny, paroksetyny, fluwoksaminy i sertraliny. Niewielki wpływ na metabolizm tamoksyfenu ma natomiast wenlafaksyna.

Jakie inne leki (poza hormonoterapią i chemioterapią) stosuje się w leczeniu uzupełniającym?

U chorych po menopauzie (naturalnej lub indukowanej farmakologicznie) bisfosfoniany znamiennie zmniejszają ryzyko przerzutów w kościach i zgonu z powodu raka piersi. Podawanie bisfosfonianów, oprócz poprawy rokowania, zapobiega powikłaniom towarzyszącym utracie masy kostnej. W leczeniu uzupełniającym najczęściej stosuje się kwas zoledronowy w dawce 4 mg dożylnie co 6 miesięcy przez 3–5 lat lub w dawce 4 mg dożylnie co 3 miesiące przez 2 lata. W trakcie stosowania bisfosfonianów należy przyjmować witaminę D3 i wapń.

Czy chemioterapia jest jedyną opcją systemowego leczenia paliatywnego?

Zdecydowanie nie.

Jakie są zatem opcje leczenia dla chorych z rakiem piersi w IV stopniu zaawansowania klinicznego (opcje leczenia paliatywnego)?

U chorych na przerzutowego luminalnego raka piersi najczęściej stosuje się hormonoterapię jako metodę samodzielną lub w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6. W tej grupie chemioterapię stosuje się jedynie w przypadku szybkiej progresji nowotworu i stanowiącego bezpośrednie zagrożenie życia masywnego zajęcia narządów miąższowych. Chemioterapia jest też leczeniem z wyboru u chorych, u których wyczerpano możliwości hormonalnego i anty CDK4/6.

Zalecenia ESMO (European Society for Medical Oncology) i NCCN (National Comprehensive Cancer Network) dotyczące zaawansowanego raka piersi wskazują m.in. stosowanie inhibitorów CDK4/6 w połączeniu z hormonoterapią jako preferowaną opcję terapeutyczną w pierwszej linii leczenia chorych na ER-dodatniego HER2-ujemnego raka piersi bez względu na stan menopauzalny chorej. Jeśli inhibitory CDK4/6 nie były stosowane w pierwszej linii, są także preferowane jako leczenie w drugim rzucie.

Co to są inhibitory CDK4/6 (cykliby)?

Jest to grupa leków celowanych (molekularnych) stosowanych w leczeniu raka piersi. Inhibitory zależnej od cyklin kinazy 4 i 6 (CDK4/6) hamują cykl i podział komórki nowotworowej – jej namnażanie. Inhibitory CDK4/6 działają synergistycznie z lekami hormonalnymi, zwiększając skuteczność terapii bez nadmiernego zwiększenia toksyczności leczenia. Zgodnie z europejskimi zaleceniami inhibitory CDK4/6, w połączeniu z leczeniem hormonalnym są preferowaną opcją terapeutyczną dla chorych na zaawansowanego raka hormonozależnego, HER2-ujemnego.

Czy terapia inhibitorami CDK4/6 jest w Polsce refundowana?

Tak. Obecnie w Polsce są refundowane 3 leki z tej gruby: palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib w pierwszej lub drugiej linii terapii. Leczenie jest refundowane w ramach programu lekowego „B.9 Leczenie raka piersi” dostępnego jedynie w wybranych ośrodkach posiadających umowę z NFZ na leczenie w ramach tego programu lekowego. Jeżeli leczenie jest prowadzone w ośrodku, który nie posiada takiej umowy to chore kwalifikujące się do leczenia w programie powinny być kierowane do tych ośrodków, w których uzyskają optymalne leczenie.  Pojawienie się nowej klasy leków pozwala na zastąpienie chemioterapii lub odroczenie jej w czasie (jako leczenia mniej skutecznego i o wyższej toksyczności). W badaniach klinicznych mediana opóźnienia wdrożenia chemioterapii wyniosła nawet ponad 50 miesięcy.

Jakie są działania niepożądane inhibitorów CDK4/6?

Żadna grupa leków nie jest pozbawiona działań niepożądanych W przypadku inhibitorów CDK4/6 obserwuje się neutropenię. Powstaje ona w innym mechanizmie niż neutropenia spowodowana chemioterapią i na ogół nie powoduje gorączki neutropenicznej zagrażającej życiu. Kolejnym działaniem niepożądanym może być biegunka. W przypadku wszystkich cząsteczek ten objaw najczęściej ma lekki przebieg i występuje w początkowej fazie leczenia. Ewentualne zmniejszenie dawki leku w czasie potrzebnym do opanowania tego skutku ubocznego nie wpływa na skuteczność terapii. Inne działania niepożądane występują rzadko i jak wykazują badania, terapia nie pogarsza ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia pacjentów.Działania niepożądane tej grupy leków są dobrze poznane i zdefiniowane. Możemy skutecznie na nie reagować i kontynuować terapię.

Z jakimi lekami koliduje przyjmowanie inhibitorów CDK4/6?

W trakcie terapii inhibitorami CDK4/6 zaleca się unikania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Należą do nich: klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, sok grejpfrutowy. Zaleca się unikania jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (karbamazepina, enzalutamid, fenytoinaa, ryfampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego).

Autor: dr hab. n. med. Krzysztof Adamowicz

Materiał powstał we współpracy z firmą Novartis, w ramach kampanii „Jedna opcja to za mało”. PL2307187961