Na tegorocznej konferencji ASCO zaprezentowano wyniki badania III fazy KEYNOTE-177, w którym porównano skuteczność terapii pembrolizumabem (Keytruda®) ze standardową chemioterapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego cechującym się mutacjami w genach naprawy DNA (MSI-H/dMMR). Dwukrotne wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby sugeruje, że pembrolizumab może stać się nowym standardem pierwszej linii leczenia tego typu nowotworu.
Szacuje się, że mutacje MSI-H/dMMR występują w 5% zaawansowanych nowotworów jelita grubego.
Na czym polegało i jakie były wyniki badania KEYNOTE-177?
307 pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnymi mutacjami w genach naprawy DNA (MSI-H/dMMR) zostało podzielonych na dwie grupy. Do pierwszej przydzielono 153 pacjentów, którym podawano 200 mg pembrolizumabu w 35 cyklach z zachowaniem 3-tygodniowych przerw. W grupie placebo znalazło się 154 pacjentów otrzymujących standardowy w tej chorobie schemat chemioterapii.
Pacjenci z grupy placebo mogli zostać przeniesieni do grupy otrzymującej pembrolizumab w przypadku stwierdzenia progresji choroby.
Załóż zbiórkę na 1,5% podatku!
Pokryj koszty leków, badań, prywatnych konsultacji oraz dojazdów. Nie ma żadnego haczyka!
Stosowanie pembrolizumabu spowodowało dwukrotne wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji – z 8.2 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących standardową chemioterapię do 16.5 miesięcy w grupie pacjentów leczonych pembrolizumabem. Odsetek pacjentów u których po roku nie nastąpiła progresja choroby wyniósł 55.3%, gdy otrzymywali pembrolizumab i 37.3% gdy byli poddawani chemioterapii. Po upływie 2 lat odsetek ten wynosił natomiast odpowiednio 48.3% i 18.6%.
Całkowitą odpowiedź na leczenie pembrolizumabem uzyskano u 11% pacjentów, odpowiedź częściową u 32.7% pacjentów, a u 30.9% pacjentów stwierdzono stabilizację choroby. Wymienione wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię wynosiły odpowiednio 3.9%, 29.2% i 42.2%.
W porównaniu z placebo u ponad 2-krotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pembrolizumab nastąpiła jednak progresja choroby (29.4% vs. 12.3%). Autorzy badania sugerują, że może to być spowodowane niezidentyfikowaniem podgrupy pacjentów z tym rodzajem nowotworu, dla których immunoterapia nie przynosi znaczących korzyści. Dalsza obserwacja pacjentów w ramach badania klinicznego pozwoli również na porównanie całkowitych czasów przeżycia chorych poddanych terapii standardowej i pembrolizumabem.
Wnioski wysnute z innych badań prowadzonych nad immunoterapią nowotworów sugerują, że w przyszłych badaniach nad stosowaniem pembrolizumabu w leczeniu raka jelita grubego, należy również zweryfikować skuteczność jego połączenia z chemioterapią lub działającym synergistycznie ipilimumabem.
Choć leczenie pembrolizumabem wiąże się z możliwością pojawienia się działań niepożądanych, ryzyko wystąpienia tych bardzo poważnych jest znacznie niższe niż w przypadku chemioterapii. Podczas gdy dotkliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas terapii pembrolizumabem to zapalenie okrężnicy czy zapalenie wątroby, chemioterapia obarczona jest ryzykiem wystąpienia neurotoksyczności, biegunek, neutropenii, zmęczenia, wymiotów, zapaleń jamy ustnej i łysieniem.
Jak działa lek pembrolizumab?
Pembrolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) znajdującym się na komórkach układu odpornościowego, przez co uniemożliwia łączenie się z nim białek PD-L1 i PD-L2. Białkowe ligandy PD-L1 i PD-L2 znajdują się m.in. na powierzchni komórek nowotworowych. Skutkiem połączenia się PD-L1 lub PD-L2 z receptorem PD-1 jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej wobec rozwijającego się nowotworu. Uniemożliwienie takiego połączenia prowadzi do wzmocnienia przeciwnowotworowej odpowiedzi układu odpornościowego.
Czy lek pembrolizumab jest dostępny dla polskich pacjentów?
Leczenie pembrolizumabem raka jelita grubego nie jest finansowane przez NFZ. Pembrolizumab jest natomiast finansowany przez NFZ w przypadku pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją PD-L1 oraz w przypadku czerniaka w III stadium zaawansowania*. W serwisie www.onkomapa.pl znajduje się lista szpitali, które realizują ten program lekowy.
W maju 2017 roku amerykańska FDA w trybie przyspieszonym rozszerzyła rejestracyjne wskazania do stosowania Keytruda® o leczenie nieoperacyjnych lub przerzutowych nowotworów MSI-H/dMMR niereagujących na leczenie fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem i w przypadku braku innych możliwości terapeutycznych. W lipcu 2017 roku FDA w trybie przyspieszonym zatwierdziło również stosowanie w tym wskazaniu innego inhibitora PD-1 – niwolumabu, a w lipcu 2018 działającego w podobnym mechanizmie – ipilimumabu w połączeniu z niwolumabem.
Ze względu na pozytywne wyniki badania KEYNOTE-177 29 czerwca 2020 FDA rozszerzyła wskazania do stosowania pembrolizumabu o leczenie w pierwszej linii pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym rakiem jelita grubego z obecnymi mutacjami w genach naprawy DNA (MSI-H/dMMR).
Aktualizacja:
Najnowsze analizy dowodzą, że pacjenci leczeni pembrolizumabem zachowują wyższą jakość życia niż w przypadku chemioterapii. Wyniki te zaprezentowano na tegorocznym Kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Pacjenci leczeni pembrolizumabem funkcjonowali lepiej pod względem fizycznym i społecznym oraz lepiej wypełniali swoje codzienne obowiązki. Doświadczyli oni również poprawy pod względem odczuwania zmęczenia i bólu oraz wzrostu apetytu.
10 grudnia 2020 Komitet Europejskiej Agencji Leków wydał pozytywną opinię o rozszerzeniu wskazań do stosowania pembrolizumabu (Keytruda) o leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka jelita grubego z obecnymi mutacjami w genach naprawy DNA (MSI-H lub dMMR). Po wydaniu pozytywnej decyzji przez Komisję Europejską leczenie pembrolizumabem w tym wskazaniu zostanie oficjalnie zatwierdzone w UE.
Autorka: Natalia Tarłowska
Źródła:
https://www.practiceupdate.com/c/101564/32/1/
www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_pl.pdf
https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne Załącznik B.6 oraz B.59
https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-new-dosing-regimen-pembrolizumab
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/keytruda-1
ESMO Virtual Congress 2020 André T, Amonkar M, Norquist J, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in patients (pts) treated with pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy as first-line treatment in microsatellite instability-high (MSI-H) and/or deficient mismatch repair (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Phase III KEYNOTE-177 study.
* Informacja aktualna w dniu 10.12.2020. Najnowsze informacje o programach lekowych dla chorób onkologicznych znajdują się tutaj: www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne
