Przełomowy lek w leczeniu rozsianego raka piersi z nadekspresją receptora HER2

Podczas prestiżowego Kongresu European Society for Medical Oncology ESMO 2014, 28 września br. w Madrycie ogłoszone zostały bezprecedensowe wyniki leczenia chorych na zaawansowanego raka piersi. Lek Perjeta^® (pertuzumab) dodany do schematu lekowego wydłużył czas przeżycia całkowitego kobiet chorych na agresywnego, przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi o 15,7 miesiąca w porównaniu z tym samym schematem leczenia obejmującym tylko lek Herceptin^® (trastuzumab) i chemioterapię (docetaksel).

• Ostateczne dane pochodzące z badania CLEOPATRA wykazały, że u osób chorych
  na HER2-dodatniego, przerzutowego raka piersi, które otrzymywały schemat leczenia oparty o leki Perjeta^®, Herceptin^® oraz docetaksel, mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 56,5 miesiąca w porównaniu z 40,8 miesiąca u osób leczonych lekiem Herceptin^® i chemioterapią¹. Ponadto w badaniu nie zaobserwowano żadnych nowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem terapii¹.
• Prawie 5-letnia mediana czasu przeżycia całkowitego jest najdłuższym zaobserwowanym dotychczas okresem przeżycia osiągniętym u kobiet chorych na ten agresywny podtyp zaawansowanego raka piersi¹.

Lek Perjeta^® (pertuzumab) w skojarzeniu z preparatem Herceptin^®(trastuzumab) i chemioterapią obejmującą docetaksel jest zarejestrowany w USA i UE w leczeniu kobiet chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, które nie były leczone wcześniej za pomocą terapii anty-HER2 lub chemioterapii w chorobie przerzutowej. Lek Perjeta^® otrzymał także przyspieszoną rejestrację amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu neoadjuwantowym (przedoperacyjnym) HER2-dodatniego wczesnego raka piersi. W ostatnim czasie wniosek o aktualizację dopuszczenia produktu do obrotu także w tym wskazaniu został przesłany również do Europejskiej Agencji Leków (EMA).

O badaniu CLEOPATRA^1,2,3

Badanie CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) było międzynarodowym, randomizowanym badaniem fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu porównano schemat skojarzony obejmujący leki Perjeta^®, Herceptin^® oraz chemioterapię ze schematem placebo, Herceptin^® i chemioterapią. Badanie objęło 808 kobiet z HER2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi (mBC) wcześniej nieleczonych z powodu wystąpienia choroby przerzutowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby oceniany przez niezależną komisję ds. oceny. Drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały m.in. medianę czasu przeżycia całkowitego i profil bezpieczeństwa.

Analizę okresową czasu przeżycia całkowitego w badaniu CLEOPATRA przedstawiono w 2012 roku podczas Konferencji SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium)³. Wówczas mediana OS nie została osiągnięta w grupie chorych otrzymujących lek Perjeta^®, ponieważ 66% pacjentów żyła nadal³. Wyniki zaprezentowane podczas sesji prezydenckiej ESMO 2014 (European Society for Medical Oncology) pochodzą z ostatecznej analizy czasu przeżycia całkowitego po trwającej średnio 50 miesięcy obserwacji, przy osiągniętej medianie czasu przeżycia całkowitego w grupie chorych, u których zastosowano pertuzumab¹.

Profil bezpieczeństwa leku Perjeta^® w analizie ostatecznej był zgodny z profilem zaobserwowanym uprzednio w badaniu CLEOPATRA, odnoszącym się także do długoterminowego bezpieczeństwa kardiologicznego leku Perjeta^®1. Nie zaobserwowano żadnych nowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem leczenia, a wyniki dotyczące mediany czasu przeżycia całkowitego pochodzące z ostatecznej analizy były spójne we wszystkich podgrupach pacjentów¹.

Przedstawione wcześniej wartości OS, PFS i dane dotyczące bezpieczeństwa z badania CLEOPATRA także zostały zaktualizowane i zaprezentowane podczas kongresu ESMO 2014. Dane wykazały, co następuje:¹

• Ryzyko zgonu zmniejszyło się o 32% w grupie kobiet otrzymujących lek Perjeta^® w porównaniu do kobiet otrzymujących Herceptin^® i chemioterapię (HR=0,68, 95% CI 0,56-0,84; p=0,0002).
• W grupie kobiet otrzymujących lek Perjeta^® stwierdzono 32% obniżenie ryzyka progresji choroby (HR=0,68, 95% CI 0,58-0,80) w porównaniu do kobiet otrzymujących Herceptin^® i chemioterapię.
• W dłuższym okresie obserwacji mediana poprawy PFS  (czas wolny od prograsji) wynosząca ponad sześć miesięcy została zachowana. Mediana PFS wynosiła 18,7 miesiąca u kobiet otrzymujących lek Perjeta^®, Herceptin^® i chemioterapię oraz 12,4 miesiąca w grupie kobiet otrzymujących Herceptin^® i chemioterapię (HR=0,68, 95% CI 0,58-0,80).
• Działaniami niepożądanymi (odsetek większy niż 25% lub różnica między grupami wynosząca więcej niż 5%) najczęściej występującymi w grupie chorych leczonych lekiem Perjeta^® były: biegunka, wysypka, zapalenie błony śluzowej, ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, swędzenie, niska liczba białych krwinek z towarzyszącą gorączką, suchość skóry i skurcze mięśni.
• Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w stopniu 3-4 (odsetek większy niż 10%) była niska liczba białych krwinek, niska liczba białych krwinek z towarzyszącą gorączką oraz spadek pewnego typu białych krwinek.

O preparacie Perjeta^® (pertuzumab)

Zadaniem leku Perjeta^® (pertuzumab) jest hamowanie procesu dimeryzacji, czyli łączenia się receptora HER2 w pary z innymi receptorami HER (EGFR/HER1, HER3 i HER4). Uważa się, że dimeryzacja odgrywa dużą rolę w rozwoju i przeżyciu komórki nowotworowej. Wiązanie się pertuzumabu z receptorem HER2 może również ułatwiać układowi odpornościowemu organizmu wydzielanie naturalnych przeciwciał wspomagających proces niszczenia komórek nowotworowych. Łącząc się z inną częścią receptora HER2, pertuzumab swoim działaniem uzupełnia działanie trastuzumabu. Skojarzenie leków Perjeta^® i Herceptin^® zapewnia bardziej kompleksową blokadę szlaków sygnałowych z udziałem HER.

Rak piersi z nadekspresją receptora HER2

HER2-dodatni rak piersi jest szczególnie agresywną postacią choroby dotykającą około 20% pacjentów⁴. W ciągu ostatnich 15 lat możliwości dla kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi poprawiły się do tego stopnia, że u kobiet leczonych innowacyjnymi lekami zwykle obserwuje się lepsze wyniki leczenia, niż u kobiet cierpiących na mniej agresywne podtypy nowotworu piersi bez ekspresji receptora HER2⁵.

Możliwość otrzymania leczenia celowanego ukierunkowanego na blokowania aktywności receptora HER2 określa się na podstawie testu diagnostycznego, dzięki czemu oszczędza się czas, identyfikując te kobiety, które mogą odnieść największe korzyści z leczenia.

1. Swain S i wsp. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Europejskie Stowarzyszenie Onkologii Medycznej 2014, abstrakt nr 350O_PR
2. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT00567190. National Library of Medicine. Dokument dostępny na stronie: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00567190
3. Swain S i wsp. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Prezentacja plakatowa na sympozjum dotyczącym raka piersi 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstrakt nr P5-18-26.
4. Wolff A i wsp. Arch Pathol Lab Med 2007;131:18-34
5. Dawood S. i wsp. J Clin Oncol 2010;28:92-98