Najczęstszy skutek uboczny chemioterapii

Mimo dynamicznego rozwoju terapii celowanych chemioterapia pozostaje najskuteczniejszą znaną metodą leczenia wielu rodzajów nowotworów. Ze względu na jej niespecyficzny mechanizm działania niszczy ona nie tylko komórki nowotworowe, lecz również te zdrowe, z czego wynika szereg dotkliwych działań niepożądanych.

Neurotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych i najczęściej występujących skutków ubocznych jest neurotoksyczność, która dotyczy zarówno obwodowego (neuropatia) jak i ośrodkowego układu nerwowego (encefalopatia, „chemobrain”). Działania niepożądane chemioterapii takie jak utrata włosów, niedokrwistość czy zapalenie błon śluzowych wynikają z zahamowania cyklu komórek często dzielących się (tj. komórki szpiku, przewodu pokarmowego, skóry). Powikłania neurologiczne powstają natomiast w wyniku bezpośredniego uszkodzenia komórek nerwowych oraz zahamowania powstawania struktur komórkowych niezbędnych do ich prawidłowego funkcjonowania. Objawy neurotoksyczności pojawiają się zwykle w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a z wieloma z nich pacjent musi zmagać się przewlekle nawet po zakończeniu chemioterapii. 

W zależności od m.in. dawkowania, rodzaju i schematu chemioterapii neuropatia obwodowa dotyka między 58% a 78% pacjentów onkologicznych, a u 30% z nich utrzymuje się przez co najmniej pół roku po zakończeniu terapii. Wystąpienie objawów neurotoksyczności skutkuje nie tylko znacznym obniżeniem jakości życia pacjenta, lecz również często koniecznością zmniejszenia dawki lub nawet zaprzestania chemioterapii. 

Również w trakcie immunoterapii może wystąpić to dotkliwe działanie niepożądane. Odsetek pacjentów, którzy doświadczają neurotoksyczności w wyniku immunoterapii jest jednak niższy niż w przypadku chemioterapii – 3.8% dla terapii anty-CTLA4, 6.1% dla terapii anty-PD-1 i 12% dla terapii łączonej.

Kluczowym czynnikiem ograniczającym negatywny wpływ neurotoksyczności jest jej wczesne zdiagnozowanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia lub środków zapobiegawczych. Istotne jest więc dokonanie oceny obecności objawów neurotoksyczności przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu chemioterapii. 

Objawy neurotoksyczności obwodowej

Najczęściej neuropatia w przebiegu chemioterapii objawia się poprzez zaburzenia czucia a rzadziej funkcji ruchowych czy wegetatywnych. Typowymi objawami w przebiegu neurotoksyczności są: ból, uczucie kłucia i pieczenia, drętwienie i mrowienie dłoni oraz stóp, zaburzenie normalnego czucia (dyzestezja), uczucie bólu wywołane bodźcami, które nie powinny być bolesne np. przykrycie kocem (allodynia) i nadmierna wrażliwość na ból (hiperalgezja). Ze względu na to, że zaburzenia czucia pojawiają się głównie w obrębie rąk i stóp, określa się je mianem „skarpetek i rękawiczek”. Może wystąpić również zaburzenie czucia głębokiego (położenia i wibracji) objawiające się trudnościami w koordynacji ruchowej. 

Uszkodzenia neuronów ruchowych objawiają się osłabieniem, drżeniem i skurczami mięśni. Neurologiczne zaburzenia funkcji wegetatywnych występujące głównie w przypadku leczenia winkrystyną i bortezomibem. Przejawiają się bólem brzucha, zaparciami, niedociśnieniem ortostatycznym (zawroty głowy i zamglone widzenie pojawiające się po zmianie pozycji z siedzącej na stojącą), dysfunkcjami pęcherza i motoryki przewodu pokarmowego.

Czynniki ryzyka rozwoju neurotoksyczności

Choć czynniki ryzyka wystąpienia neurotoksyczności w przebiegu chemioterapii nie są dokładnie poznane, jako potencjalnie predysponujące do jej rozwoju uznawane są:

• cukrzyca,
• wiek powyżej 75 roku życia,
• współwystępująca neuropatia,
• narażenie na inne czynniki neurotoksyczne,
• uzależnienie od alkoholu,
• palenie papierosów,
• zaburzenia funkcji nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• niedobory witamin,
• zakażenie wirusem HIV,
• choroby stawów o podłożu autoimmunologicznym.

Metody zapobiegające neurotoksyczności

Dotychczas przebadano wiele substancji, które miały zapobiegać neurotoksyczności u pacjentów w trakcie chemioterapii (m.in. acetylocysteina, kwasy omega-3, kwas alfa-liponowy, witaminy z grupy B, witamina E oraz preparaty multiwitaminowe), jednakże efektu takiego nie zaobserwowano w badaniach klinicznych. W przypadku dwóch substancji – MR309 oraz kalmangafodypiru – oczekuje się na wyniki badań klinicznych III fazy. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy i rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) nie są znane farmakologiczne metody zapobiegania neurotoksyczności. 

Jako metodę mającą przeciwdziałać neurotoksyczności wykorzystuje się również zabiegi schładzające (krioterapia; leczenie zimnem). W badaniu klinicznym III fazy nie wykazano, aby krioterapia miejscowa dłoni i stóp poprawiała jakość życia pacjentów doświadczających neurotoksyczności. Ponadto jedna trzecia pacjentów rezygnowała ze stosowania tej metody ze względu na dyskomfort. Jednak ze względu na to, że w badaniu wykazano zmniejszone uczucie mrowienia, bólu, pieczenia oraz skurczów mięśni dłoni oraz poprawę zdolności manualnych (otwarcie butelki) u pacjentów stosujących krioterapię, metoda ta została wskazana przez ESMO jako możliwa do rozważenia jako terapia prewencyjna. 

Istnieją sprzeczne dowody pochodzące z dwóch niewielkich badań co do skuteczności terapii uciskowej w zapobieganiu neurotoksyczności. Ze względu jednak na nieznaczną inwazyjność tej metody ESMO wskazuje ją jako możliwą do rozważenia w prewencji neurotoksyczności obwodowej. Jako możliwą do zastosowania metodę prewencyjną ESMO wskazuje również specjalnie opracowane ćwiczenia dla pacjentów onkologicznych (Exercise for Cancer Patients (EXCAP©). Trening składa się z aktywnego marszu i ćwiczeń oporowych z taśmą. Dowody na skuteczność tego podejścia pochodzą jednak z niewielkich badań.

Metody leczenia neurotoksyczności obwodowej

Leczenie przewlekłej neuropatii jest objawowe i skupia się na redukcji bólu. Jak dotąd jedynym lekiem, którego skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego została oceniona w dużym, randomizowanym badaniu klinicznym jest duloksetyna – lek z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Innym lekiem z tej grupy, który również okazał się skuteczny jest wenlafaksyna, jednakże moc dowodu jest mniejsza niż w przypadku duloksetyny.

W przypadku niepowodzenia terapii SSRI, jako leki drugiego rzutu ESMO wskazuje trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (amitryptylina) lub leki przeciwdrgawkowe (pregabalina, gabapentyna). W celu redukcji bólu neuropatycznego mogą być również zastosowane środki opioidowe. Nie ma natomiast danych wskazujących na łagodzenie bólu neuropatycznego przez łatwo dostępne leki bez recepty – niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ; tj. m.in. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen). 

Jako nieinwazyjne środki o działaniu powierzchniowym mogą być natomiast stosowane 1% krem z mentolem (w Polsce w sprzedaży aptecznej dostępne są jedynie preparaty w postaci żelu) oraz plastry z 8% kapsaicyną. Należy mieć jednak na uwadze, iż dowody na skuteczność tych metod pochodzą z niewielkich badań niskiej jakości. W łagodzeniu objawów bólu neuropatycznego mogą pomóc również ćwiczenia fizyczne, akupunktura, masaże oraz fizjoterapia. W przypadku, gdy konwencjonalne metody leczenia bólu neuropatycznego zawiodą, można rozważyć elektrostymulację rdzenia kręgowego (SCS – spinal cord stimulation).

Autorka: Natalia Tarłowska

Źródła:

Jordan, B., et al. „Systemic anticancer therapy-induced peripheral and central neurotoxicity: ESMO–EONS–EANO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, prevention, treatment and follow-up.” Annals of Oncology (2020). 

https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care/toxicities-from-immunotherapy

Taillibert, Sophie, Emilie Le Rhun, and Marc C. Chamberlain. „Chemotherapy-related neurotoxicity.” Current neurology and neuroscience reports 16.9 (2016): 81.

Gewandter, Jennifer S., et al. „Trial designs for chemotherapy-induced peripheral neuropathy prevention: ACTTION recommendations.” Neurology 91.9 (2018): 403-413.