Układ odpornościowy (immunologiczny) umożliwia nie tylko obronę organizmu przed infekcjami lecz również zwalczanie komórek nowotworowych. W procesach tych uczestniczą m.in. białe krwinki – limfocyty T oraz limfocyty B. Dlaczego jednak nie potrafią one poradzić sobie z chorobą nowotworową z taką łatwością co z niektórymi infekcjami wirusowymi czy bakteryjnymi? Komórki zmienione nowotworowo zyskują zdolność do tzw. ucieczki spod nadzoru immunologicznego. Wykorzystują one mechanizmy, dzięki którym komórki układu odpornościowego tracą zdolność do ich rozpoznawania i eliminacji. Odkrycie tych mechanizmów oznaczało ogromny postęp w dziedzinie immunoterapii nowotworów i zostało wyróżnione nagrodą Nobla w 2018 roku. Obecnie najbardziej zaawansowanym, dynamicznie rozwijającym się obszarem immunoterapii jest terapia CAR-T.
Jak działa terapia CAR-T i kiedy się ją stosuje?
Metoda CAR-T jest ukierunkowana na wyleczenie pacjenta. Jej istotą jest modyfikacja genetyczna limfocytów T w taki sposób, by stały się zdolne do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych. Z wykorzystaniem metod inżynierii genetycznej limfocyty T zostają wyposażone w chimeryczne receptory antygenowe (ang. chimeric antygen receptor; CAR). Po dokonaniu tej modyfikacji komórki nowotworowe przestają być niewidoczne dla układu odpornościowego. CAR na limfocytach T łączą się z charakterystycznymi białkami (np. antygenami CD19) znajdującymi się na powierzchni komórek nowotworowych, co stanowi sygnał uruchamiający mechanizmy zwalczające chorobę przez układ immunologiczny.
Mogłoby się wydawać, że taki mechanizm działania umożliwia wyleczenie wszystkich rodzajów nowotworów. Choć badania nad zastosowaniem tej metody są prowadzone wielokierunkowo, jak na razie została ona zatwierdzona jedynie w przypadku nowotworów hematologicznych:
· chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL)
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
· chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL)
· ostrej białaczki limfoblastycznej (u pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych >25 roku życia)
· chłoniaka z komórek płaszcza
· szpiczaka mnogiego
· chłoniaka grudkowego
Terapię CAR-T można zastosować u tych pacjentów w przypadku, gdy w zależności do rodzaju terapii CAR-T i choroby co najmniej dwie lub trzy linie leczenia okażą się nieskuteczne. Ze względu na wyraźną korzyść terapeutyczną jaką odnoszą pacjenci w tak zaawansowanym stadium choroby, podejmuje się również próby włączenia terapii CAR-T już na wcześniejszych etapach leczenia. Terapia CAR-T zastosowana jako leczenie drugiej linii DLBCL okazała się skuteczniejsza niż obecny standard terapeutyczny. Na chwilę obecną żadna z technologii CAR-T stosowanych w krajach Unii Europejskiej nie jest jednak zarejestrowana do leczenia drugiej linii.
Zdecydowana większość prowadzonych obecnie badań klinicznych nad terapią CAR-T dotyczy leczenia nowotworów hematologicznych. Istnieje szereg ograniczeń utrudniających zastosowanie tej metody w terapii guzów litych. Niemniej prowadzone są wczesne badania bezpieczeństwa i skuteczności terapii CAR-T w przypadku raka piersi, płuca, wątroby czy mięsaka wykazujących ekspresję charakterystycznych antygenów. Należy mieć jednak na uwadze, że terapia CAR-T nie jest obecnie komercyjnie dostępna dla pacjentów z guzami litymi lecz stanowi obszar badań klinicznych.
Obecnie w Unii Europejskiej zarejestrowane są następujące technologie CAR-T:
· Kymriah – w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i dorosłych do 25 roku życia oraz w leczeniu DLBCL dorosłych po przejściu przez pacjenta co najmniej dwóch linii leczenia;
· Yescarta – w leczeniu DLBCL oraz PMBCL u dorosłych pacjentów, u których nowotwór przestał reagować co najmniej dwie linie leczenia, a także w leczeniu chłoniaka grudkowego po wykorzystaniu co najmniej trzech opcji terapeutycznych;
· Tecartus – w leczeniu dorosłych chorujących na chłoniaka z komórek płaszcza, którzy wykorzystali już co najmniej dwie opcje terapeutyczne, w tym inhibitor BTK;
· Abecma oraz Carvykti – w leczeniu dorosłych z opornym szpiczakiem mnogim, u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej trzech linii leczenia;
· Breyanzi – w leczeniu dorosłych z DLBCL, PMBCL oraz chłoniaka grudkowego w najbardziej agresywnym stopniu 3B po zastosowaniu dwóch lub więcej linii leczenia.
Czy terapia CAR-T jest dostępna w Polsce?
Ze względu na poziom zaawansowania tej metody leczenie może być przeprowadzane tylko w certyfikowanych ośrodkach. Dzięki temu pacjent ma gwarancję, że ośrodek spełnia odpowiednie standardy, a personel medyczny jest odpowiednio przeszkolony. Jak dotąd w Polsce certyfikację umożliwiającą prowadzenie leczenia metodą CAR-T przeszły cztery ośrodki:
· dziecięca Klinika „Przylądek Nadziei” we Wrocławiu,
· Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu,
· Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach,
· Klinika Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Od 1 września 2021r. terapia CAR-T (Kymriah) jest refundowana przez NFZ w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i dorosłych do 25 roku życia.
Od maja 2022r. koszty terapii CAR-T zostaną pokryte również dla pacjentów chorujących na chłoniaka z dużych komórek B (Kymriah lub Yescarta) oraz chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (Yescarta) w przypadku niepowodzenia co najmniej dwóch linii leczenia.
Jak wygląda leczenie CAR-T?
Certyfikowane ośrodki są miejscem, w którym pacjent otrzymuje terapię CAR-T. Zanim jednak do tego dojdzie, konieczne jest przeprowadzenie skomplikowanego procesu modyfikacji genetycznej limfocytów T, które mają walczyć z nowotworem. Limfocyty T pobiera się z krwi pacjenta w procesie zwanym leukaferezą. Następnie są one wysyłane do specjalistycznego laboratorium, w którym dokonywana jest ich modyfikacja genetyczna. Gen kodujący receptor CAR wprowadza się do limfocytów T metodami inżynierii genetycznej. Na bazie tego genu powstaje białko – receptor CAR – które ulega ekspresji na powierzchni limfocytu T. W kolejnym etapie limfocyty T są namnażane, umieszczane w roztworze i zamrażane. W takiej postaci preparat powraca do ośrodka leczenia. Cały proces produkcyjny trwa od kilkunastu do kilkudziesięciu dni.
Jednym z warunków powodzenia terapii CAR-T jest odpowiednie przygotowanie pacjenta. Przed podaniem zmodyfikowanych limfocytów T konieczne jest wdrożenie chemioterapii. Ma to na celu utrzymanie kontroli nad chorobą do czasu zmodyfikowanych limfocytów. Ponadto udowodniono, że takie postępowanie zwiększa skuteczność terapii CAR-T. Niestety stanowi również czynnik ograniczający, ponieważ stan zdrowia pacjenta musi pozwalać na wdrożenie dość obciążającego leczenia. Niewątpliwym ograniczeniem jest również koszt leczenia CAR-T – około 1 milion złotych dla jednego pacjenta.
Czy CAR-T jest skuteczna w leczeniu chłoniaków z komórek B?
Skuteczności terapii CAR-T (Kymriah oraz Yescarta) wykazano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów, których chłoniak był oporny na dotychczasowe leczenie. W przypadku takich pacjentów rokowania są niekorzystne, dlatego CAR-T stanowiła dla nich nową, obiecującą opcję terapeutyczną.
W badaniu nad Kymriah odpowiedź na leczenie uzyskano u 52% pacjentów chorujących na DLBCL, którym podano CAR-T. 83% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, nie doświadczyło progresji choroby po upływie 12 miesięcy od jego przeprowadzenia. Odsetek ten był jednak znacznie mniejszy i wyniósł ponad 30% w przypadku wszystkich pacjentów, niezależnie od stopnia odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych CAR-T wyniosła 12 miesięcy. Dużo lepsze rokowania mieli pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie – prawdopodobieństwo przeżycia przez co najmniej rok wynosiło u nich 90%.
W badaniu klinicznym nad skutecznością Yescarta odpowiedź na leczenie uzyskało 74% pacjentów chorujących na DLBCL lub PMBCL. Podobnie jak w przypadku badania nad Kymriah, pacjenci u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie wykazywali dłuższy czas wolny od progresji choroby. 50.5% pacjentów żyło co najmniej przez 2 lata po przeprowadzeniu terapii CAR-T.
Podsumowując dotychczasowe badania szacuje się, że korzyść z terapii CAR-T może odnieść 30% pacjentów z chłoniakami wywodzącymi się z komórek B. Należy mieć jednak na uwadze, że powyższe dane pochodzą z badań klinicznych II fazy. Terapia CAR-T jest nową opcją terapeutyczną, dlatego z czasem będzie przybywać danych dotyczących jej skuteczności i bezpieczeństwa.
Czy terapia CAR-T jest bezpieczna?
Dopuszczenie do powszechnego stosowania terapii CAR-T oznacza, że bilans korzyści i ryzyka dla pacjenta jest akceptowalny. Metoda ta nie jest jednak pozbawiona skutków ubocznych. Spośród nich najczęstsze i najpoważniejsze za razem są zespół uwalniania cytokin oraz neurotoksyczność. Zespół uwalniania cytokin jest bezpośrednim efektem zwalczania komórek nowotworowych przez układ odpornościowy. W procesie tym uwalniane są substancje, które zapoczątkowują kaskadę reakcji prowadzących m.in. do gorączki, częstoskurczu serca czy małopłytkowości.
Neurotoksyczność może natomiast objawiać się m.in. poprzez majaczenie, zaburzenia mowy, drgawki czy encefalopatię. W większości przypadków objawy te pojawiały się w przeciągu 8 tygodni od podania CAR-T i ustępowały po kilkunastu dniach.
Autorka: Natalia Tarłowska
Źródła:
Wrona E, Potemski P. A novel immunotherapy — the history of CAR T-cell therapy. Oncol Clin Pract 2019
Schuster, Stephen J., et al. „Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.” New England Journal of Medicine 380.1 (2019): 45-56.
Locke, Frederick L., et al. „Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial.” The lancet oncology 20.1 (2019): 31-42.
Zettler, Marjorie E., et al. „Real-world adverse events associated with CAR T-cell therapy among adults age≥ 65 years.” Journal of Geriatric Oncology (2020)
