Znaczenie badań molekularnych i genetycznych w diagnostyce i leczeniu NDRP

Badania molekularne odgrywają dziś kluczową rolę w diagnostyce oraz kwalifikacji do leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Umożliwiają precyzyjne dopasowanie skutecznej terapii. Na pytania o badania molekularne w NDRP odpowiada dr hab. n. med., prof. NIO Magdalena Knetki-Wróblewska.

Kto powinien mieć wykonane badania molekularne?

Najkrócej można odpowiedzieć, że większość chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. W szczególności chorzy z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca, czyli z rakiem gruczołowym, wielkokomórkowym.

Chorzy z rakiem płuca to jest dość różnorodna grupa pacjentów. Większość pacjentów choruje na niedrobnokomórkowego raka płuca, ale ok. 15% chorych to osoby z drobnokomórkowym rakiem płuca. W drobnokomórkowym raku płuca aktualnie diagnostyka molekularna w zasadzie nie ma żadnego znaczenia klinicznego i nie jest wykonywana. 

Inaczej wygląda sytuacja u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Staramy się ocenić profil molekularny chorych w momencie rozpoznania i kwalifikacji do leczenia. Do niedawna było tak, że diagnostykę molekularną prowadziliśmy w zasadzie tylko i wyłącznie u chorych z uogólnionym procesem nowotworowym, u chorych z obecnością przerzutów, którzy byli kwalifikowani do paliatywnego leczenia systemowego. 

Teraz się to bardzo zmieniło. Tak naprawdę powinniśmy wykonywać diagnostykę u wszystkich chorych, również u tych, którzy są kwalifikowani do leczenia operacyjnego, do chemioradioterapii radykalnej. Dlaczego? W ostatnim roku w programie lekowym B.6 pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne. Zaktualizowana od 1 kwietnia 2026 r. lista leków refundowanych wprowadza nowe terapie. Wiemy, że leczenie ukierunkowane molekularnie, czy immunoterapia w okresie okołooperacyjnym albo po zakończeniu radykalnej chemioradioterapii znacząco poprawia wyniki leczenia.

Jakie decyzje onkolog podejmuje na podstawie wyników badań molekularnych? 

Zacznę od tych chorych, których leczymy z intencją paliatywną, to znaczy chorych z procesem nowotworowym w fazie uogólnienia. Czekamy na wynik, ponieważ jest on bardzo ważny przy podjęciu decyzji terapeutycznej. W zależności od tego, jaki profil molekularny będzie miał nowotwór, będziemy wybierać taką, a nie inną ścieżkę terapeutyczną. Oczywiście, przede wszystkim chodzi o to, że jeżeli zidentyfikujemy u pacjenta zaburzenia molekularne, czy to w genie EGFR, czy ALK, czy ROS1, to będziemy wybierać leki ukierunkowane molekularnie już w pierwszej linii leczenia.

Chodzi również o to, że zidentyfikowanie zaburzeń molekularnych daje nam wiedzę, że ci chorzy nie będą kwalifikowani do immunoterapii. Immunoterapia w tej grupie chorych cechuje się bardzo ograniczoną skutecznością. 

Zatem – czekamy na wynik badań molekularnych, żeby zakwalifikować danego chorego do optymalnej dla niego terapii. W tej chwili sytuacja jest odmienna niż była np. 15 lat temu, kiedy wystarczyło nam w zasadzie rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego płuca. Teraz chcemy wiedzieć dokładnie, jaki jest typ histologiczny raka, jaki ma profil molekularny i w zależności od tego wybieramy leczenie.

Dlaczego trzeba czekać na wyniki badań molekularnych?

Rozumiemy, że czekanie jest trudne dla pacjenta. Chorzy chcieliby jak najszybciej rozpocząć leczenie i my również. Jednak wiem, że wyniki badań molekularnych naprawdę mają znaczenie. Najprostszy przykład: jeżeli okaże się, że chory nie ma żadnych zaburzeń molekularnych, ale ma wysoką ekspresję PD-L1, to jest kandydatem do immunoterapii. U takiego chorego stosujemy samodzielną immunoterapię, co jest leczeniem najbardziej optymalnym dla tego pacjenta. Przedwczesne rozpoczęcie chemioterapii byłoby błędną decyzją dla tego chorego, bo nie chcemy narażać chorych na leczenie, które może im dodać działań niepożądanych, pogorszyć jakość życia. Chcemy jak najlepiej zaplanować terapie, dlatego czekamy na te wyniki.

Jakie są rodzaje zaburzeń molekularnych w raku płuca? Co się dzieje, gdy żadna mutacja nie jest znaleziona?

Zaburzenia molekularne możemy tak najogólniej podzielić na dwie najważniejsze grupy. 

Pierwsza grupa zaburzeń molekularnych to będą te zaburzenia, co do których mamy leki zarejestrowane, skuteczne już w pierwszej linii leczenia. To na pewno będą chorzy z zaburzeniami w genie EGFR, ALK, ROS1. Te leki mamy już w dostępie. Od 1 kwietnia 2026 r. mamy poszerzony poszerzyć program lekowy o leki stosowane u pacjentów z wariantem patogennym w genie BRAF. To znów poszerzy grupę chorych, która chce czekać na wynik badania molekularnego. Stwierdzamy to zaburzenie u 2-4% pacjentów, ale to jest aż dwóch czy czterech chorych na stu. Dzięki temu, że zrobimy to badanie, te osoby mogą rozpocząć leczenie ukierunkowane molekularnie w pierwszej linii.

Są też inne zaburzenia molekularne, w których albo w ogóle nie ma leków zarejestrowanych w pierwszej linii leczenia, albo są leki zarejestrowane, ale po niepowodzeniu immunochemioterapii. Takim lekiem może być sotorasib. Stosujemy go u pacjentów, którzy otrzymali immunochemioterapię, ale doszło do nawrotu choroby i wtedy włączamy lek ukierunkowany molekularnie. Dobrze jest te zaburzenia znać już na początku ścieżki po to, żeby je sobie zaplanować, wpisać w dokumentację. 

W jakiej kolejności wykonywane są badania biomarkerów i badania molekularne? Czy od razu badany jest cały panel mutacji?

W różnych ośrodkach podejście i możliwości diagnostyczne mogą się nieco różnić. Staramy się każdemu choremu z rozpoznaniem raka niedrobnokomórkowego płuca ocenić ekspresję PD-L1, bo w każdym przypadku to jest ważne. Niezależnie od tego, czy to jest rak płaskonabłonkowy, czy niepłaskonabłonkowy, oznaczenie PD-L1 powinno być wykonane.

W rakach niepłaskonabłonkowych wykonujemy dodatkowo diagnostykę molekularną. Oczywiście najlepszą metodą diagnostyczną, z kilku powodów, jest sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). Pierwszym i zasadniczym jest ten, że jednocześnie w jednej próbce oceniamy kilkanaście czy kilkadziesiąt genów, w zależności od tego, po jaki panel sięgniemy. NGS jest dobry, bo to jest w miarę szybkie badanie. Technologia bardzo się rozwija i diagnostyka przyśpiesza. Zwykle wynik, otrzymujemy w ciągu dwóch tygodni. Tak jest w naszym ośrodku NIO w Warszawie oraz w wielu ośrodkach w Polsce. 

Alternatywne podejście jest takie, że oceniamy w osobnych, monogenowych testach warianty w genach EGFR, ALK, ROS1. 

Czas oczekiwania na wynik wykorzystujemy na wykonanie badań obrazowych. Ta diagnostyka pozwoli nam w pełni zobaczyć, jaka jest sytuacja chorego, jaki jest stopień zaawansowania raka, gdzie są zmiany przerzutowe, jakie są wyniki badań laboratoryjnych. To wszystko bierzemy pod uwagę w momencie, kiedy kwalifikujemy chorego do leczenia. Oczywiście bierzemy też pod uwagę, jaki to jest chory: jego choroby współistniejące, ogólną kondycję, czy ma objawy istotne, czy choroba nie wywołała znacznej utraty wagi. To wszystko ma znaczenie.

Dlaczego lekarze czasem odmawiają zastosowania immunoterapii albo chemioterapii? 

Bardzo ważne, żeby podkreślić, że kryteria kwalifikacji chorych do leczenia przeciwnowotorowego są złożone i obejmują wiele aspektów – dotyczą zarówno profilu nowotworu, jak i – przede wszystkim – sytuacji klinicznej chorego. Trzeba pamiętać, że lekarze nie kwalifikują do leczenia komórek nowotworowych, tylko chorego.

Musimy przyjrzeć się całej kondycji chorego. Możemy mieć pacjenta z wysoką ekspresję PD-L1, ale jeśli jest to osoba, która w ostatnim kwartale schudła 20 kg, ma rozległe zmiany nowotworowe w płucu, współistnieje zaawansowana przewlekła obturacyjna choroba płuc lub jest na tlenoterapii, czy przewlekle stosuje glikokortykosteroidy, to jest pacjent wysokiego ryzyka. Podobnie, gdy chorzy mają aktywne przerzuty do środkowego układu nerwowego. Mogli być wcześniej napromienieni, zabezpieczeni miejscowo, bo był plan, żeby ich przygotować do leczenia w kierunku PD-L1, ale to się nie udało. Nie zawsze możemy sięgnąć po takie leczenie.

Szczególnie to dotyczy immunoterapii czy immunochemioterapii. To są leki, które z jednej strony dają szansę 20-30% chorym na to, żeby wejść w fazę przewlekłego wieloletniego leczenia, ale z drugiej strony te leki, mają swoje działania niepożądane. U pacjentów w gorszym stanie sprawności mogą spowodować hiperprogresję choroby. To są sytuacje, kiedy choroba bardzo dynamicznie zaczyna się rozwijać. To, którego chorego kwalifikujemy, jest kluczowe. Wiemy to nie tylko z badań klinicznych, ale też widzimy w codziennej praktyce. To jest bardzo ważne.

Czy badania molekularne są powtarzane w przypadku przerzutów, w trakcie choroby lub po niej?

W większości przypadków nie ma uzasadnienia wykonywania ponownej diagnostyki molekularnej, kiedy jest nawrót choroby. Myślę, że na dzisiaj takim wyjątkiem są chorzy z rakiem gruczołowym płuca, u których jest mutacja aktywująca w genie EGFR. Profilowanie molekularne po progresji choroby u tych pacjentów było i wciąż jest w standardzie, w sytuacji, kiedy zaczynamy leczenie od leków starszej generacji, a chorzy mieli progresję choroby. Szukamy mutacji oporności T790M i włączamy ozymertynib. 

Aktualnie, kiedy chorych leczymy głównie ozymertynibem w pierwszej linii leczenia, zaleca się profilowanie molekularne po progresji choroby, czy w ogóle rebiopsję po progresji, z dwóch powodów. Po pierwsze dlatego, że wiemy, jakie są molekularne mechanizmy oporności na ten lek. Dzięki tej wiedzy możemy albo spróbować znaleźć badanie kliniczne dla takiego pacjenta, albo sięgnąć po ratunkowy dostęp do terapii lekowych, jeżeli zidentyfikujemy zaburzenia genetyczne, na które mamy leki. Po drugie, wiemy też, że u 10-15% chorych dochodzi do transformacji w raka drobnokomórkowego płuca, a wtedy przebieg choroby jest bardzo dynamiczny, niestety rokowanie też jest bardzo złe. Myślę więc, że to jest taka grupa chorych, w której racjonalne i uzasadnione jest podjęcie próby ponownej diagnostyki i tkankowej, i molekularnej po progresji choroby. 

W ogólnej populacji chorych nie ma takiej konieczności. Chyba że kwalifikujemy do leczenia chorego, który był leczony 5 lat temu, uznaliśmy go za wyleczonego albo na przykład otrzymywał immunoterapię, cały czas był w kontroli i widzimy, że nastąpił nawrót choroby. Po kilku latach od diagnozy nie mamy pewności, z jaką chorobą mamy do czynienia. Czy to jest na pewno ten sam nowotwór? A może doszło do jakiejś transformacji lub do rozwinięcia innego pierwotnego raka? Tak też się zdarza. W wieloletnim przebiegu leczenia u tego typu pacjentów do rozważenia są ponowne badania molekularne.

Czy w sytuacji pacjent chce przystąpić do badań klinicznych, musi mieć aktualne wyniki badań molekularnych?

To zależy. Większe ośrodki albo takie, które współpracują z pracowniami diagnostyki molekularnej, wykonują badania. Czasami w ramach fazy przesiewowej badania klinicznego sponsor oferuje możliwość wykonania badań molekularnych. W tej chwili w Polsce dostęp do diagnostyki jest już tak powszechny, że to nie stanowi większego problemu. Pacjenci, którzy zgłaszają się do nas, a byli diagnozowani w innych ośrodkach, często przychodzą z wynikami badania histopatologicznego. 

W kontekście badań klinicznych: bywa też tak, że jeżeli chorzy są kwalifikowani do badania klinicznego w kolejnej linii leczenia, to są oczekiwania, że będzie pobrany wycinek guza już po nawrocie. Jeśli więc chory nie miał takiej biopsji wykonanej, to też nie jest przeszkoda, bo w ośrodkach, które prowadzą badania kliniczne, pracują chirurdzy, pulmonolodzy, którzy taką diagnostykę wykonają. 

Chciałabym podkreślić, że niezależnie czy chory będzie kwalifikowany do badania klinicznego, czy do programu lekowego, to diagnostyka molekularna musi być wykonana. Moim zdaniem błędem jest rozpoczęcie chemioterapii bez pogłębienia profilowania biomarkerów w niedrobnokomórkowym raku płuca. Mamy tak duże możliwości leczenia, tyle skutecznych terapii, znamy ich profil bezpieczeństwa, że trzeba z nich korzystać, kwalifikując chorego zgodnie z pełnym profilem biomarkerów raka płuca. 

Magdalena Knetki-Wróblewska – doktor habilitowany nauk medycznych, profesor Narodowego Instytutu Onkologii, specjalista onkologii klinicznej.

Artykuł powstał przy wsparciu firmy Amgen, partnera kampanii edukacyjnej “Pacjent onkologiczny w badaniach klinicznych” oraz firmy MSD Polska sp. z o.o.