Opublikowano właśnie wyniki badań przedklinicznych nad lekiem ukierunkowanym na białko RAS dla pacjentów z rakiem trzustki. Jeśli lek sprawdzi się w badaniach na ludziach, pacjenci z nowotworami zależnymi od mutacji RAS nareszcie będą mogli liczyć na nowoczesną i skuteczną terapię.
Rak trzustki to rzadki nowotwór. Często choroba przebiega agresywnie, a rokowania są niepomyślne. Na wczesnym etapie nie daje charakterystycznych objawów, a w momencie diagnozy jedyną opcją leczenia jest już wyłącznie chemioterapia, która przynosi niezadowalające efekty.
Lek rozwijany w laboratoriach kalifornijskiej firmy Revolution Medicines może okazać się prawdziwym przełomem w leczeniu raka trzustki i innych nowotworów związanych z pewną mutacją. W pracach badawczych, trwających ponad 40 lat, uczestniczyli naukowcy z całego świata. W tym Polka — Urszula Waśko doktorantka w Departamencie Farmakologii Centrum Medycznego Irwing z Uniwersytetu Columbia.
Czym jest i jak działa RMC-7977?
Lek nazwany RMC-7977 to cząsteczka blokująca działanie białka RAS. Jest to inhibitor odwracalny, trójkompleksowy o szerokim spektrum działania. W fizjologicznych warunkach białko RAS odpowiada za prawidłowy przebieg wielu procesów komórkowych, w tym podział komórek.
W zdrowych komórkach aktywność białka RAS jest regulowana w zależności od potrzeb. Gdy dochodzi do mutacji, białko pozostaje aktywne przez cały czas. Komórka przechodzi transformację w komórkę nowotworową i dzieli się w niekontrolowany sposób. Mutację białka RAS wykrywa się w ponad 90% nowotworów trzustki, a także w nowotworach płuc i raka jelita grubego.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Onkogeny RAS (NRAS, HRAS, a zwłaszcza KRAS) są jednymi z najczęściej zmutowanych genów w nowotworach, z powszechnymi mutacjami występującymi w kodonach 12, 13 i 61. Małocząsteczkowe inhibitory onkobiałka KRAS(G12C) wykazały skuteczność kliniczną u pacjentów z wieloma typami nowotworów i zostały zatwierdzone przez organy regulacyjne w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.
Niestety mutacje KRASG12C stanowią tylko około 15% nowotworów z mutacją KRAS i nie ma zatwierdzonych inhibitorów KRAS wskazanych do leczenia nowotworów z innymi powszechnymi mutacjami KRAS. W badaniach przedklinicznych RMC-7977 wykazał silną aktywność przeciwko nowotworom z mutacjami białka RAS, w szczególności przeciwko modelom raka z mutacjami kodonu 12 KRAS.
Nowa terapia celowana
W publikacjach, które ukazały się z początkiem kwietnia 2024 roku na łamach prestiżowych czasopism Nature i Cancer Discovery badacze prezentują wyniki badań, będące rezultatem kilkudziesięcioletniej współpracy licznych laboratoriów specjalizujących się w nowotworach trzustki i Revolution Medicines.
“Przetestowaliśmy inhibitor w wielu przedklinicznych modelach nowotworu trzustki (zarówno w hodowlach komórkowych, jak i na myszach) i pokazaliśmy, że bardzo skutecznie zabija komórki nowotworowe.” komentuje wyniki Urszula Waśko.
Guzy trzustki w mysim modelu kurczyły się lub stabilizowały w odpowiedzi na podanie leku RMC-7977, a dodatkowo zwierzęta dobrze tolerowały lek. Cząsteczka inhibitora jest lekiem celowanym, działa wyłącznie na komórki guza i nie uszkadza prawidłowych tkanek. Myszy, które otrzymywały lek żyły dłużej niż myszy, którym podawano placebo.
Przezwyciężenie oporności na leczenie
„Niestety, mimo wstępnych obiecujących odpowiedzi na lek, po jakimś czasie zaobserwowaliśmy, że nowotwory u myszy zaczęły rozwijać oporność na działanie inhibitora białka RAS. Byliśmy jednak w stanie zidentyfikować potencjalne mechanizmy oporności i zaproponować lek, który mógłby działać w połączeniu z inhibitorem RAS.” opowiada Urszula Waśko.
Kolejnym krokiem będą badania kliniczne, które pozwolą przekonać się, czy podobne mechanizmy oporności rozwiną się u pacjentów. Pokrewna cząsteczka przeznaczona do badań klinicznych (RMC-6236) przechodzi właśnie pierwsze testy oceniające wstępną skuteczność i tolerancję inhibitora przez pacjentów z guzami litymi i mutacją KRAS (numer badania: NCT05379985).
Podsumowanie
Wieloselektywne inhibitory białka RAS mogą być ukierunkowane na wiele onkogennych form RAS i mają potencjał do leczenia szerokiego zakresu nowotworów, w których występuje mutacja białka RAS. Jeśli przejdą pomyślnie pierwsze badania kliniczne, przed zatwierdzeniem czekają je jeszcze dwie fazy badań.
Trzymamy kciuki za prace nad tym przełomowym lekiem i mamy nadzieję, że pacjenci z rakiem trzustki już niedługo będą mogli skorzystać z tej zwiększające szanse na dłuższe życie terapii.
Autorka: Martyna Piotrowska
Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy | Nature
