„Nadzwyczajna” odpowiedź na leczenie rzadkiego raka z komórek Merkla

Pierwsze pozytywne badanie kliniczne nad rzadko występującym nowotworem skóry – rakiem z komórek Merkla (MCC) – osiągnęło jeden z najwyższych współczynników odpowiedzi widywanych w przypadku stosowania immunoterapii. W badaniu wzięło udział 26 pacjentów, którym podano pembrolizumab (Keytruda, Merck) – 14-tu z nich odpowiedziało na leczenie (56%), a 12-tu jest w trakcie odpowiedzi.

Immunoterapie działające na szlak zaprogramowanej śmierci komórki (PD) dają zwykle odpowiedź u około jednej trzeciej pacjentów.

„Odpowiedzi były szybkie i albo występowały, albo w ogóle ich nie było” – stwierdził główny badacz dr n. med. Paul Nghiem, z działu badań klinicznych Centrum Badań nad Rakiem im. Freda Hutchinsona oraz profesor medycyny na wydziale dermatologii Waszyngtońskiego Uniwersytetu Medycznego w Seattle. Dodał, że już pierwsza analiza, przeprowadzona 3 miesiące po rozpoczęciu badania, wykazała, którzy pacjenci odpowiedzieli na leczenie, a którzy nie.

Niektóre odpowiedzi były dramatyczne. Jeden z pacjentów, u którego przerzuty spowodowały pogorszenie zdolności trzymania moczu tak, że musiał go oddawać co godzinę, zgłosił poprawę stanu zdrowia już po tygodniu leczenia, a następnie uzyskał odpowiedź całkowitą, nawet po odstawieniu pembrolizumabu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

„Nawet jedna lub dwie dawki leku dają silne i długotrwałe efekty” – dodał dr Nghiem. „Jedna dawka wystarczy aby ustalić równowagę układu odpornościowego”.

Obecnie badanie zostało poszerzone o 24 pacjentów, a dr Nghiem ma nadzieję, że zebrane dane „przyczynią się do udostępnienia tym pacjentom nowych, znaczących możliwości terapeutycznych”.

Aktualnie nie istnieje żadna terapia przeciw MCC zatwierdzona przez FDA. Pacjenci leczeni są zazwyczaj chemioterapią, która daje odpowiedź w ok. 55% przypadków. Odpowiedzi te nie są jednak długotrwałe: u połowy pacjentów nawrót choroby następuje w okresie do 3 miesięcy, a u 90% – do 10 miesięcy po terapii, tłumaczy dr Nghiem.

Badacz przyznał, że początkowo trudno było przekonać przemysł farmaceutyczny do przeprowadzenia badań klinicznych nad MCC ze względu na rzadkie występowanie tego schorzenia. Bardzo ucieszył się, gdy stało się to możliwe dzięki współpracy z CTEP (ang. Cancer Therapy Evaluation Program) Narodowego Instytutu Badań nad Rakiem, CITN (ang. Cancer Immunotherapy Trials Network) oraz firmą Merck & Co.

Rak z komórek Merkla jest agresywnym nowotworem skóry atakującym w przybliżeniu 1 na 3000 obywateli Stanów Zjednoczonych. Występuje ok. 35 razy rzadziej niż czerniak, ale cechuje się średnio 3 razy większą śmiertelnością – podaje dr Nghiem.

Badacz tłumaczy również, że guz ten związany jest z ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz z immunosupresją (przez co występuje u pacjentów po przeszczepach, u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz u osób starszych). Wiąże się go również z działaniem poliomawirusa związanego z komórkami Merkla.

Dr Nghiem tłumaczy, że większość ludzi jest wystawionych na działanie tego wirusa w dzieciństwie – nosimy go na skórze, ale nie powoduje on żadnych widocznych problemów. W rzadkich przypadkach pojawia się jednak ponownie około 50 lat później, tym razem w towarzystwie wspomnianego guza.

Jednakże nie wszyscy pacjenci chorujący na MCC są nosicielami tego wirusa: wśród 26 pacjentów biorących udział w badaniu, zainfekowanych było 17.

Występowanie odpowiedzi na leczenie nie zależało jednak od obecności wirusa. Wskaźnik odpowiedzi wynosił 62% dla pacjentów z wirusem (10 z 16 pacjentów) oraz 44% dla pacjentów bez wirusa (4 z 9 pacjentów).

„Jesteśmy zdania, że układ odpornościowy 'widzi’ różne cele u pacjentów z wirusem i bez”, stwierdził dr Nghiem.

Dodał, że lek działa w obu przypadkach.

Nowotwory, którym towarzyszy zakażenie wirusowe wytwarzają białka potrzebne do wzrostu guza – białka te mogą być łatwo wykryte przez układ odpornościowy. W przypadku MCC bez zakażenia wirusowego liczne mutacje spowodowane są ekspozycją na promieniowanie UV. Mutacje te mogą przekształcić prawidłowo funkcjonujące białka komórkowe w taki sposób, że nie są już odbierane jako elementy „własne”, a co za tym idzie układ odpornościowy jest w stanie wykryć i zaatakować nowotwór.

„Z tego względu, potencjalnie poprzez różne mechanizmy (ekspresję antygenów wirusowych lub dużą liczbę mutacji w guzie), tak MCC związane z zakażeniem wirusem jak i bez takiego zakażenia, wydają się być immunogenne i podatne na działanie immunoterapii poprzez hamowanie szlaku PD-1” – podają badacze w artykule.

Badanie było otwarte, brała w nim udział jedna grupa. Wszyscy pacjenci otrzymywali 2 mg/kg pembrolizumabu co 3 tygodnie. W czasie analizy pacjenci byli po 4-49 tygodniach leczenia.

Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi wśród 25 pacjentów, którzy byli poddani przynajmniej jednej ocenie w czasie trwania terapii, wyniósł 56% (przedział ufności – 95%, od 35 do 76); 4 pacjentów wykazało całkowitą odpowiedź, a 10 – odpowiedź częściową.

Średni czas obserwacji wyniósł 33 tygodnie (od 7 do 53), a nawroty wystąpiły u 2 z 14 pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie (14%). Czas trwania odpowiedzi wynosił od przynajmniej 2,2 miesięcy do przynajmniej 9,7 miesięcy.

Związane z działaniem leku działania niepożądane stopnia III lub IV wystąpiły u 15% pacjentów. Dwóch pacjentów odstawiło lek ze względu na działania niepożądane i było leczonych prednizonem, poinformował dr Nghiem. Jednakże Winald R. Gerritsen, profesor dermatologii Centrum Medycznego przy Uniwersytecie im. Radbouda w Millingen aan de Rijn (Holandia) omawiając dane zwrócił uwagę na drugą stronę tego stwierdzenia, powiedział, że lek był bardzo dobrze tolerowany przez 85% pacjentów, co „stanowi duży krok naprzód w leczeniu starszych pacjentów”.

Dr Gerritsen dodał, że po 3 miesiącach leczenia pembrolizumabem zaobserwowano osiągnięcie przez układ odpornościowy równowagi i opisał odpowiedzi na leczenie jako „nadzwyczajne”.

„To naprawdę niezwykłe. Wydaje się, jak gdybyśmy zwalczali grypę albo jakąś chorobę zakaźną – układ odpornościowy właśnie w taki sposób reaguje na lek” – dodaje.