Nowy lek dla pacjentów chorych na raka z fuzją genów NTRK oraz ROS1

Na początku sierpnia w państwach Unii Europejskiej został dopuszczony do obrotu Rozlytrek® (entrektynib), nowy lek dla pacjentów z guzami litymi wywołanymi zmianami w genie NTRK oraz osób z rakiem płuc wywołanym zmianą w genie ROS1

Dla kogo entrektynib?

 Jest on dostępny dla pacjentów onkologicznych w dwóch różnych wskazaniach:

• leczenie guzów litych z fuzją genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej (NTRK). Terapia ta jest wskazane w przypadku pacjentów nieleczonych uprzednio innym inhibitorem NTRK (larotrektynib) których choroba jest w stadium miejscowo zaawansowanym lub rozsianym, dostępne opcje terapeutyczne są niezadowalające, a leczenie chirurgiczne wiązałoby się z dużym ryzykiem niepowodzenia.
• leczenie pacjentów z ROS1-pozytywnym, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), którzy nie stosowali uprzednio innych inhibitorów ROS1 (kryzotynib).

Potrzeba personalizowanego leczenia pacjentów chorujących na rzadkie nowotwory z fuzją genów NTRK oraz ROS1 może być zaspokojona dzięki dostępności entrektynibu. Fuzja genu ROS1 występuje w 1-2% przypadków NDRP, najczęściej u młodych, niepalących pacjentów. Fuzja genu NTRK pojawia się natomiast w zaledwie 0.3% przypadków wszystkich guzów litych, choć odsetek ten różni się w zależności od rodzaju nowotworu. Ta nieprawidłowość genetyczna może występować w przypadku mięsaków, NDRP, nowotworów neuroendokrynnych, raka piersi, tarczycy, jelita grubego, trzustki, jajnika, trzonu macicy, dróg żółciowych, jelita grubego, ślinianek.

Co istotne, entrektynib przenika barierę krew-mózg i wykazuje aktywność wobec zmian przerzutowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Właściwości tej nie wykazano dla wspomnianych już larotrektynibu oraz kryzotynibu, co świadczy o znaczącej wartości nowej terapii.

Jak oceniono skuteczność entrektynibu?

Pozytywna decyzja Europejskiej Agencji Leków została wydana na podstawie obiecujących wyników badań klinicznych I i II fazy ALKA-372-001, STARTRK-1 oraz STARTRK-2. Brali w nich udział pacjenci z miejscowo zaawansowaną lub rozsianą chorobą nowotworową. Wykazano w nich nie tylko akceptowalny profil bezpieczeństwa entrektynibu lecz również skuteczność jego stosowania, także w przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu.

Skuteczność w ROS1- pozytywnym niedrobnokomórkowym raku płuc 

W jednoczesnej analizie wyników pochodzących z trzech badań uwzględniono 53 pacjentów z NDRP z fuzją genu ROS1 lecz nie leczonych uprzednio inhibitorem ROS1. U 20 (38%) pacjentów obecne były przerzuty w obrębie OUN, przy czym u 8 z nich zmiany były mniejsze niż 1cm. 

41 (77%) pacjentów wykazało odpowiedz na leczenie entrektynibem, w tym 3 (6%) wykazało całkowitą odpowiedź, 38 (72%) częściową, a u 1 (2%) pacjenta choroba była stabilna. Mediana czasu trwania odpowiedzi na zastosowane leczenie wyniosła 24.6 miesięcy w przypadku pacjentów bez przerzutów do mózgu i 12.6 miesięcy w przypadku ich wystąpienia. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła w tych grupach odpowiednio 26.3 i 13.6 miesięcy. U 11 spośród 20 pacjentów z przerzutami do mózgu nastąpiła regresja choroby w obrębie OUN. 45 pacjentów (85%) nadal żyło w 12 miesiącu trwania obserwacji, a w 18 miesiącu – 43 (82%). 

Skuteczność w guzach litych z fuzją genu NTRK

W jednoczesnej analizie wyników pochodzących z trzech badań uwzględniono 54 pacjentów z zaawansowanymi lub rozsianymi mięsakiem (24%), NDRP (19%), nowotworami ślinianek (13%), piersi (11%), tarczycy (9%), jelita grubego (7%), neuroendokrynnych (6%), trzustki (6%), jajnika (2%), trzonu macicy (2%), dróg żółciowych (2%). 11 spośród tych pacjentów miało przerzuty do mózgu.

31 (57%) pacjentów wykazało odpowiedź na leczenie entrektynibem – 4 odpowiedź całkowitą a 27 częściową. U 9 pacjentów choroba była stabilna. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 10 miesięcy. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 11 miesięcy, a mediana czasu przeżycia 21 miesięcy. U 6 spośród 11 pacjentów z przerzutami do mózgu nastąpiła regresja choroby w obrębie OUN.

Skutki uboczne stosowania entrektynibu

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi entrektynibu (występującymi u ponad 20% pacjentów) były: zmęczenie, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęki, zawroty głowy, nudności, zaburzenia czucia (dyzestezja), duszności, anemia, przyrost masy ciała, podwyższony poziom kreatyniny, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel, gorączka. 

Jak działa entrektynib?

Entrektynib jest inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK) oraz kinaz tyrozynowych ROS1 i ALK. Białka te kodowane są odpowiednio przez geny: NTRK, ROS1 oraz ALK. Obecność pewnych nieprawidłowości w tych genach (tzw. fuzji tych genów z innymi genami) skutkuje powstaniem nieprawidłowych białek, które aktywują szlaki sygnałowe zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek. Entrektynib hamuje więc patologiczny, niekontrolowany proces rozrostu komórek nowotworowych i prowadzi do ich śmierci

Czy entrektynib jest dostępny dla polskich pacjentów?

Leczenie entrektynibem nie jest refundowane przez NFZ. Tutaj dowiesz się, jakie są inne możliwości otrzymania nierefundowanego leczenia.

Autorka: Natalia Tarłowska

Źródła:

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-08-03.htm

Doebele, Robert C., et al. „Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials.” The Lancet Oncology 21.2 (2020): 271-282.

Drilon, Alexander, et al. „Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials.” The Lancet Oncology 21.2 (2020): 261-270.