14 listopada 2024 r. EMA zaleciła przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Augtyro, przeznaczonego do leczenia pacjentów z guzami litymi, które mają fuzję genu neurotroficznej kinazy receptora tyrozynowego (NTRK) i pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).
Augtyro otrzymał już oznaczenie terapii przełomowej amerykańskiej Agencji ds. Leków i Żywności (FDA). Warunkowe dopuszczenie do obrotu EMA przyznaje produktom leczniczym, które odpowiadają na ważną niezaspokojoną potrzebę medyczną i korzyści wynikające z natychmiastowego dostępu do nich, przewyższają ryzyko płynące z niekompletności danych. W związku z tym producent Augtyro – Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG nadal prowadzi badania i jest zobowiązany do dostarczenia komisji finalnych wyników.
Co to jest ROS1-dodatni rak płuc?
Rak płuc jest jedną z głównych przyczyn śmierci z powodu nowotworów w Polsce. Dwa najczęściej diagnozowane typy raka płuc to rak niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) stanowi do 85% diagnoz. Wskaźniki przeżycia różnią się w zależności od stadium i rodzaju raka w momencie rozpoznania.
Fuzje ROS1 są rzadkie i występują u około 1-2% pacjentów z NSCLC. Osoby z guzami ROS1-dodatnimi są zwykle młodsze niż przeciętny pacjent z rakiem płuc. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni.
W zdrowych komórkach białko ROS1 jest receptorem tyrozynowym, który bierze udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, promując wzrost i różnicowanie komórek. Na skutek połączenia genu ROS1 z innym powstaje fuzja. Nieprawidłowe białko jest nadaktywne i prowadzi do powstania nowotworu. ROS1-dodatni rak płuc to agresywna choroba, która często może rozprzestrzeniać się do mózgu. Terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej ROS1 (TKI) jest obecnie standardem opieki nad pacjentami z guzem zawierającym tę zmianę genetyczną.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Co to jest NTRK-dodatni guz lity?
Neurotroficzne kinazy receptora tropomiozyny (NTRK) to rodzina białek zaangażowanych w rozwój neuronów. Fuzja genów NTRK powstaje, gdy fragment chromosomu zawierający gen NTRK odrywa się i łączy z genem na innym chromosomie. Fuzje prowadzą do powstania nieprawidłowych, nadaktywnych białek, które mogą powodować wzrost komórek nowotworowych.
Chociaż fuzje genów NTRK są rzadkie u pacjentów z guzami litymi, badanie obecności tych fuzji pozwala na identyfikację pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z terapii inhibitorami TRK.
Augtyro – co to za lek i jak działa?
Substancją czynną leku Augtyro jest repotrektynib – inhibitor kinazy tyrozynowej nowej generacji, skierowany przeciwko nadaktywnym w komórkach nowotworowych białkom TRK i ROS1.
Blokując te białka, repotrektynib hamuje wzrost i namnażanie się zmienionych chorobowo komórek z fuzjami genów NTRK lub ROS1. Repotrektynib zaprojektowano tak, by poprawić trwałość odpowiedzi na leczenie i umożliwić działanie na przerzuty w ośrodkowym układzie nerwowym.
Augtyro będzie dostępny w kapsułkach twardych 40 mg i 160 mg.
Jak badano działanie repotrektynibu?
Rekomendacja EMA opiera się na danych z badań TRIDENT-1 i CARE (badanie dzieci i młodzieży), które wykazały silne odpowiedzi i trwałą aktywność repotrektynibu u pacjentów z ROS1-dodatnim NSCLC i NTRK-dodatnimi nowotworami litymi. I to zarówno u chorych wcześniej nieleczonych, jak i tych z postępem choroby po wcześniejszym leczeniu.
Badanie TRIDENT-1 to wieloośrodkowe, jednoramienne otwarte badanie kliniczne I/II fazy (początkowej, w której bierze udział mniej pacjentów), zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa repotrektynibu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami zawierającymi fuzje genów ROS1 lub NTRK.
Badana populacja:
- pacjenci dorośli z ROS1-dodatnim NSCLC,
- dorośli i dzieci w wieku 12 lat i starsi z zaawansowanymi nowotworami litymi zawierającymi fuzję genu NTRK,
- w tym pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do układu nerwowego
Uczestnicy byli podzieleni na grupy w zależności od wcześniejszego leczenia inhibitorami TRK lub ROS1. Lek podawano doustnie w dawce początkowej, która mogła być zwiększana w przypadku dobrej tolerancji. Pacjenci byli monitorowani pod kątem odpowiedzi na leczenie co 8 tygodni za pomocą badań obrazowych.
Kryteria oceny skuteczności obejmowały wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DOR), przeżycie wolne od progresji (PFS). W przypadku bezpieczeństwa monitorowano częstość i charakter działań niepożądanych
Co wykazało badanie kliniczne TRIDENT-1?
Badanie TRIDENT-1 udowadnia wysoką skuteczność repotrektynibu, szczególnie u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami ROS1 lub TRK. Wskazano również na jego zdolność do kontrolowania przerzutów w OUN, co stanowi istotne osiągnięcie w terapii zaawansowanych nowotworów.
Wyniki dla ROS1-dodatniego NSCLC:
- Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych wyniósł 79%, co oznacza, że 8 na 10 pacjentów reagowało na leczenie.
- U pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami ROS1 ORR wynosił 38%, czyli 4 na 10 pacjentów leczonych w tej grupie zareagowało na leczenie.
- Zaobserwowano również dobre wyniki u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Wyniki dla NTRK-dodatnich nowotworów litych:
- ORR wyniósł 58% u pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorami TRK – 6 na 10 pacjentów zareagowało na leczenie.
- W grupie wcześniej leczonej inhibitorami TRK wskaźnik odpowiedzi wyniósł 50% – 5 na 10 pacjentów w tej grupie zareagowało na leczenie.
- W grupie nieleczonej wcześniej TKI nie można jeszcze ustalić trwałości odpowiedzi, natomiast w grupie, która wcześniej otrzymywała leczenie TKI odpowiedź utrzymywała się przez 9,9 miesiąca.
Czy Augtyro powoduje skutki uboczne?
Podobnie jak inne leki, Augtyro może powodować działania niepożądane. W badaniu zaobserwowano skutki uboczne zgodne z oczekiwaniami dla inhibitorów kinaz tyrozynowych. Odnotowane działania niepożądane można kontrolowania za pomocą standardowych metod leczenia.
Najczęstsze skutki uboczne leczenie repotrektynibu obejmowały łagodne do umiarkowanych zawroty głowy (60%), zaburzenia smaku (45%) oraz zaparcia (40%).
Każde niepokojące objawy, które wystąpią podczas leczenia onkologicznego, zgłoś niezwłocznie lekarzowi prowadzącemu.
Podsumowanie
EMA pozytywnie zaopiniowała warunkowe dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Augturo w ROS1-dodatnim raku NSCLC i NTKR-dodatnich guzach litych. Jeśli Komisja Europejska zatwierdzi repotrektynib, może on być najlepszym w swojej klasie lekiem dla pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca ROS1-dodatnim w Unii Europejskiej.
Pełne wskazanie to:
Augtyro w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).
Augtyro w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych i pediatrycznych pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowanymi guzami litymi wykazującymi ekspresję fuzji genu NTRK oraz którzy:
- otrzymali wcześniej inhibitor NTRK
- lub nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK, a opcje leczenia niecelujące w NTRK zapewniają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane.
Więcej o innowacyjnych metodach leczenia chorób nowotworowych, przeczytasz w bazie wiedzy o raku.
Informacje dla lekarzy
Na podstawie wyników badania fazy 1, zalecana dawka repotrektynibu w fazie 2 wynosiła 160 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg dwa razy na dobę. Odpowiedź wystąpiła u 56 z 71 pacjentów (79%; 95% przedział ufności [CI], 68 do 88) z NSCLC z fuzją ROS1, którzy wcześniej nie otrzymywali ROS1 TKI; mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,1 miesiąca (95% CI, 25,6 – nie można oszacować), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 35,7 miesiąca (95% CI, 27,4 – nie można oszacować). Odpowiedź wystąpiła u 21 z 56 pacjentów (38%; 95% CI, 25 do 52) z NSCLC z fuzją ROS1, którzy wcześniej otrzymali jeden ROS1 TKI i nigdy nie otrzymali chemioterapii; mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 14,8 miesiąca (95% CI, 7,6 – nie można oszacować), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,0 miesięcy (95% CI, 6,8 do 19,6). U dziesięciu z 17 pacjentów (59%; 95% CI, 33 do 82) z mutacją ROS1 G2032R wystąpiła odpowiedź. Łącznie 426 pacjentów otrzymało dawkę fazy 2.
Na dzień 15 października 2023 r. mediana obserwacji w kohorcie nieleczonej TKI (n = 71) wynosiła 33,9 (zakres, 24,0-76,5) miesięcy (m-cy). cORR wynosił 79% (95% CI, 68-88); mediana DOR wynosiła 34,1 (95% CI, 27,4 nie do oszacowania) m-cy, a 70% (95% CI, 57-83) pacjentów z odpowiedzią utrzymywało odpowiedź przez ≥ 24 m-ce. Mediana PFS wyniosła 35,7 (95% CI, 24,6-NE) miesiąca, a 63% (95% CI, 51-75) pacjentów było wolnych od progresji po 24 miesiącach. Spośród 9 pacjentów z mierzalnymi wyjściowymi przerzutami do mózgu, icORR wynosił 89% (95% CI, 52-100).
Skuteczność repotrektynibu oceniano również u 88 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi z dodatnim wynikiem fuzji genu NTRK, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej TRK (TKI) (n=48) lub nie otrzymywali TKI (n=40). Wszyscy pacjenci byli oceniani pod kątem zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) na początku badania, a pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu zostali wykluczeni. Oceny guza dokonywano co 8 tygodni.
Głównymi miarami skuteczności były ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) zgodnie z RECIST v1.1, oceniane przez zaślepiony niezależny centralny przegląd. Potwierdzony ORR w grupie nieleczonej TKI wynosił 58% (95% CI: 41, 73) i 50% (95% CI: 35, 65) w grupie leczonej TKI. Mediana DOR nie była możliwa do oszacowania (95% CI: nie do oszacowania, nie do oszacowania) w grupie nieleczonej TKI i 9,9 miesiąca (95% CI: 7,4, 13,0) w grupie leczonej TKI.
Autorka: Martyna Piotrowska
Źródła:
Augtyro | European Medicines Agency (EMA)
Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer | New England Journal of Medicine
