Koniugaty przeciwciało-lek (ADC) to innowacyjne leki, które łączą w sobie specyficzność przeciwciał monoklonalnych z siłą leków cytotoksycznych. Stanowią obiecujące podejście w onkologii, otwierając nowe możliwości w terapii nowotworów. Dzięki precyzyjnemu mechanizmowi działania ADC celują w komórki nowotworowe, minimalizując uszkodzenia zdrowych tkanek. W tym artykule przyjrzymy się bliżej temu, czym są koniugaty ADC, jak działają oraz jakie korzyści mogą przynieść pacjentom z rakiem.
Spis treści:
- Czym są koniugaty przeciwciało-lek?
- Jak działają ADC w organizmie?
- Znaczenie terapii ADC w onkologii
- Chemioterapia kontra koniugaty przeciwciało-lek
- Wyzwania związane z rozwojem i wdrażaniem koniugatów
- Koniugaty przeciwciało-lek a perspektywy dla pacjentów z rakiem
Czym są koniugaty przeciwciało-lek?
Koniugaty przeciwciało-lek, znane również jako ADC (z ang. antibody-drug conjugates) lub immunokoniugaty, to zaawansowane leki biofarmaceutyczne, które stanowią przełom w onkologii. ADC to rewolucyjna klasa leków przeciwnowotworowych, która łączy precyzję terapii celowanej z możliwościami chemioterapii.
Typowy ADC składa się z silnego farmaceutycznego składnika czynnego, zwanego również ładunkiem, przymocowanego do rdzenia przeciwciała monoklonalnego (mAb) za pośrednictwem łącznika.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Kluczowe elementy ADC przedstawia poniższa tabela:
| Składnik | Opis |
| Przeciwciało monoklonalne | Wysoce specyficzne, służy do celowania w komórki nowotworowe. |
| Silny lek cytotoksyczny (HPAPI/ładunek) | Składnik farmaceutyczny o silnym działaniu, niszczący komórki. |
| Łącznik | Służy do połączenia przeciwciała monoklonalnego ze środkiem cytotoksycznym. |
Jak działają ADC w organizmie?
Mechanizm działania koniugatów ADC można porównać do precyzyjnej misji, której celem jest zniszczenie komórek nowotworowych bez uszkadzania zdrowych. Cały proces, upraszczając, obejmuje następujące etapy:
- Podanie leku pacjentowi, najczęściej w formie wlewu dożylnego.
- Cząsteczki ADC krążą w krwiobiegu, poszukując komórek nowotworowych.
- Po związaniu się przeciwciała monoklonalnego ze specyficznym antygenem na powierzchni komórki nowotworowej kompleks zostaje wchłonięty do jej wnętrza.
- Wewnątrz komórki nowotworowej dochodzi do uwolnienia substancji niszczącej komórkę.
- Uwolniona substancja najczęściej uszkadza DNA lub zaburza procesy podziału, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.
Znaczenie terapii ADC w onkologii
Leczenie raka z wykorzystaniem koniugatów przeciwciało-lek to jedna z najszybciej rozwijających się dziedzin współczesnej onkologii. ADC otwierają zupełnie nowe możliwości w terapii celowanej raka.
Na podstawie przeglądu literatury, według stanu na rok 2024, na całym świecie zatwierdzono do użytku klinicznego 15 koniugatów przeciwciał z lekami (ADC), z czego 13 zostało zatwierdzonych przez FDA do leczenia różnych nowotworów hematologicznych i nowotworów narządów miąższowych [1,2].
Ponadto ponad 200 kandydatów na ADC znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych [2,3].
ADC zatwierdzone przez FDA i EMA obejmują:
- Adcetris (brentuksymab wedotyny) – działa na CD30, zatwierdzony do stosowania w chłoniaku Hodgkina i układowym anaplastycznym chłoniaku wielkokomórkowym [4].
- Kadcyla (trastuzumab emtanzyny/T-DM1) – działa na HER2, zatwierdzony do stosowania w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami [4].
- Besponsa (inotuzumab ozogamicyny) – działa na CD22, zatwierdzony do stosowania w nowotworach hematologicznych [5].
- Mylotarg (gemtuzumab ozogamicyny) – działa na CD33, zatwierdzony do stosowania w ostrej białaczce szpikowej [6].
Do tego Polivy, Padcev, Enhertu, Trodelvy, Blenrep i Zynlonta – zatwierdzone do różnych wskazań, w tym raka piersi, raka układu moczowego, szpiczaka i chłoniaka [7].
ADC rozwiązują problem braku specyficzności terapeutycznej w tradycyjnej chemioterapii, zwiększają terapeutyczną skuteczność mAb i oferują silne leczenie raka, minimalizując skutki uboczne.
Trastuzumab derukstekan jako przykład koniugatu
Trastuzumab derukstekan celuje w receptor HER2 i działa skutecznie u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi, również w przypadku przerzutów do mózgu.
Terapia trastuzumabem derukstekanem zwiększa skuteczność przy jednoczesnym zmniejszeniu ogólnoustrojowej toksyczności. Badania kliniczne wykazały wyższe wskaźniki odpowiedzi oraz wydłużone przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie u chorych z rakiem piersi HER2-dodatnim i u wybranych pacjentek z HER2-low w porównaniu z wcześniejszymi terapiami, co przekłada się na poprawę kontroli choroby i jakości życia.
Dodatkowo mechanizm „bystander effect” pozwala na niszczenie sąsiednich komórek nowotworowych o niskiej ekspresji HER2, co zwiększa efektywność leczenia w heterogennych guzach.
Chemioterapia kontra koniugaty przeciwciało-lek
Porównując koniugaty ADC z tradycyjną chemioterapią, można dostrzec fundamentalne różnice, które przekładają się na skuteczność i jakość życia pacjentów. Klasyczna chemioterapia działa nieselektywnie – niszczy wszystkie szybko dzielące się komórki w organizmie. Ten proces dotyczy zarówno komórek nowotworowych, jak i zdrowe (np. komórki szpiku kostnego, mieszków włosowych czy błon śluzowych). Prowadzi to do licznych i często uciążliwych skutków ubocznych.
Terapia celowana z użyciem ADC jest znacznie bardziej precyzyjna, zapewniając większą selektywność, ponieważ lek jest dostarczany głównie do komórek nowotworowych, które posiadają na swojej powierzchni określony antygen docelowy. Powoduje to zmniejszoną toksyczność systemową, co oznacza, że zdrowe tkanki są w znacznie mniejszym stopniu narażone na działanie silnego środka cytotoksycznego, co przekłada się na lepszy profil bezpieczeństwa i mniej dotkliwe działania niepożądane.
Dzięki temu leki ADC mają wyższy indeks terapeutyczny, czyli szerszy margines między dawką skuteczną a dawką toksyczną. To pozwala na bezpieczne podawanie leku w stężeniu, które z wysokim prawdopodobieństwem zniszczy guz.
Daje to możliwość pokonania oporności na leki, ponieważ dostarczenie leku bezpośrednio do komórki pozwala ominąć niektóre mechanizmy obronne komórki rakowej.
Niepożądane efekty leczenia
Wysoka selektywność nie oznacza, że koniugaty ADC w ogóle nie powodują efektów ubocznych. Mogą to być efekty zależne i niezależne od ekspresji receptorów.
Przykładem niepożądanych działań zależnych od antygenu jest toksyczne działanie trastuzumabu emtanzyny (T-DM1) w sercu i nerkach, wynikające z obecności receptorów HER2. Zdarza się jednak znacznie rzadziej niż inne działania niepożądane niezwiązane ze swoistością receptorową [8].
Oprócz obecności antygenów na zdrowych komórkach, na toksyczność mogą wpływać również:
- szybkość internalizacji, czyli wchłaniania koniugatu do wnętrza komórki,
- kinetyka połączenia przeciwciała z antygenem,
- wrażliwość komórek na substancję cytotoksyczną,
- niespecyficzne, np. przypadkowe wchłanianie koniugatu przez prawidłowe komórki (dotyczy szczególnie oczu i megakariocytów),
- oraz dystrybucja koniugatów ADC.
Najczęściej tego typu toksyczność dotyczy szpiku kostnego, wątroby, oka, nerwów obwodowych, układu pokarmowego i nerek [8].
Kolejnym mechanizmem, który może powodować wzrost toksyczności, jest niestabilność łącznika i zbyt wczesne uwalnianie ładunku. Neuropatię obwodową występującą podczas leczenia koniugatami ADC najprawdopodobniej powoduje właśnie przedwczesne uwalnianie substancji toksycznej [8].
Niektóre receptory (np. lektynowe, mannozowe) wychwytują koniugaty, powodując tzw. toksyczność zależną od receptorów, ale niezależną od antygenów. Przykładami takich działań niepożądanych jest zespół niedrożności zatok wątroby i zaburzenia hematologiczne [8].
Nowe opcje w terapii nowotworów
Leczenie celowane chorych z HER2-dodatnim rakiem piersi zrewolucjonizowało rokowania pacjentek już wiele lat temu. Badania kliniczne wykazały, że znacząco wydłuża on czas wolny od progresji choroby w porównaniu do standardowej chemioterapii.
Wykorzystanie koniugatów przeciwciało-lek w onkologii to obiecujący kierunek w terapii raka. Koniugaty ADC oferują nowe możliwości, zwłaszcza w leczeniu nowotworów zaawansowanych i opornych na inne formy terapii. Wiele leków tego typu jest ciągle w fazie badań klinicznych lub czeka na autoryzację.
Wyzwania związane z rozwojem i wdrażaniem koniugatów
Pomimo obiecujących wyników, rozwój koniugatów przeciwciało-lek jest skomplikowanym procesem. Sukces terapii ADC zależy od tego, czy przeciwciało precyzyjnie celuje w komórki nowotworowe. Ponadto koniugat musi być wystarczająco silny, a łącznik stabilny w krwiobiegu. Produkcja tych leków jest kosztowna, a kluczowym etapem jest liofilizacja, zapewniająca stabilny okres przydatności do użycia, ale stwarza to wyzwania związane z bezpieczeństwem personelu.
Naukowcy pracują nad nowymi koniugatami, które będą jeszcze bardziej stabilne, ukierunkowane na nowe antygeny i umożliwiające łączenie z innymi terapiami, np. radioterapią [9].
Nowatorskie technologie łączników obejmują rozgałęzione konstrukcje umożliwiające zastosowanie podwójnego ładunku, łączniki tripeptydowe o zwiększonej stabilności oraz makrocykle hydrofilowe. Najnowsze łączniki peptydowe osiągają 4-6-krotną poprawę wskaźnika terapeutycznego w porównaniu z konwencjonalnymi ADC [10].
Coraz częściej do koniugatów dołącza się różne rodzaje substancji leczniczych, nie tylko klasyczne leki zabijające komórki, ale także związki pobudzające odporność, enzymy, fragmenty DNA/RNA oraz białka.
Podsumowanie: koniugaty przeciwciało-lek a perspektywy dla pacjentów z rakiem
Dzięki nowoczesnym terapiom celowanym, takim jak koniugaty przeciwciało-lek (ADC), rokowania w raku piersi HER2-dodatnim czy innych nowotworach uległy znacznej poprawie. Dzięki większej selektywności można osiągać rezultaty leczenia przy mniejszej toksyczności dla zdrowych tkanek, zachowując siłę działania chemioterapii.
Celem leczenia we wczesnych stadiach choroby jest całkowite wyleczenie, natomiast w chorobie zaawansowanej terapie te pozwalają na wieloletnie kontrolowanie nowotworu.
Badacze projektujący ADC czwartej generacji optymalizują ich parametry tak, by uzyskać jeszcze lepsze wyniki leczenia i większe bezpieczeństwo stosowania.
Szukasz informacji o konkretnym leku z tej grupy? Sprawdź go w naszym serwisie Oncoindex.org. Możesz też wpisać nazwę leku lub substancji w wyszukiwarkę Bazy Wiedzy o Raku, by znaleźć artykuły na temat terapii.
Autorka: Martyna Piotrowska
Źródła:
- A Review of the Current FDA-Approved Antibody-Drug Conjugates: Landmark Clinical Trials and Indications – PubMed
- Resistance to antibody-drug conjugates: A review – PubMed
- Pharmaceutical innovation and advanced biotechnology in the biotech-pharmaceutical industry for antibody-drug conjugate development – PubMed
- Antibody-Drug Conjugates: A Clinical Pharmacy Perspective on an Emerging Cancer Therapy – PubMed
- Antibody-Drug Conjugates: Future Directions in Clinical and Translational Strategies to Improve the Therapeutic Index – PubMed
- Antibody-drug conjugates: present and future – PubMed
- Targeting cancer with antibody-drug conjugates: Promises and challenges – PubMed
- Grzywa A, Immunokoniugaty w leczeniu przeciwnowotworowym, Farm Pol, 2021, 77(9): 581–587.
- Recent Chemical Approaches for Site-Specific Conjugation of Native Antibodies: Technologies Toward Next-Generation Antibody-Drug Conjugates – PubMed
- Broadening the Therapeutic Window of ADCs Using Site-Specific Bioconjugation Showcased by an MMAE-Containing Peptide Linker in a CD79b-Targeting ADC – PubMed
- Co to jest koniugat przeciwciało-lek? – Merck
- Koniugaty ADC: celowana chemioterapia nowej generacji – Medpress
- Przeciwciało-Koniugaty leków, koncepcje i mechanizmy – IFAZA
- Rak piersi HER2-dodatni: terapie celowane – Onkoweek
