Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozytywną opinię rekomendującą warunkowe dopuszczenie do obrotu linwoseltamabu (Lynozyfic) w monoterapii dla dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem plazmocytowym (R/R MM), którzy otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze terapie (w tym inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38) i u których nastąpiła progresja choroby.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Ten artykuł przeczytasz w 8 minut. Dowiesz się z niego:
- Czym jest szpiczak plazmocytowy?
- Czym jest Lynozyfic i jak działa?
- Jak badano działanie leku?
- Co wykazało badanie LINKER-MM1?
- Czy Lynozyfic ma skutki uboczne?
- Podsumowanie
- Informacje dla lekarzy
Czym jest szpiczak plazmocytowy?
Szpiczak plazmocytowy (ang. multiple myeloma – MM) to drugi co do częstości występowania nowotwór krwi. Charakteryzuje się niekontrolowanym namnażaniem się złośliwych komórek plazmatycznych. Nieprawidłowe komórki plazmatyczne wypierają zdrowe komórki krwi w szpiku kostnym, mogą także przenikać do innych tkanek i uszkadzać narządy.
Pomimo postępów medycyny, szpiczak plazmocytowy jest chorobą nieuleczalną. Dostępne obecnie terapie jedynie spowalniają postęp choroby, jednak u większości pacjentów ostatecznie dochodzi do nawrotu lub rozwoju oporności i konieczne jest kolejne leczenie.
Pozytywna opinia EMA dla linwoseltamabu w leczeniu R/R MM po trzech liniach terapii jest wyraźnym sygnałem, że istnieje duża niezaspokojona potrzeba medyczna dla tej grupy pacjentów.
Czym jest Lynozyfic i jak działa?
Lynozyfic to produkt leczniczy, którego substancją czynną jest linwoseltamab – bispecyficzne przeciwciało monoklonalne. Lek działa poprzez jednoczesne wiązanie się z dwiema różnymi cząsteczkami:
- Antygenem dojrzewania komórek B (BCMA) na powierzchni komórek szpiczaka plazmocytowego (MM),
- Cząsteczką CD3 na powierzchni limfocytów T (komórek T).
Poprzez to jednoczesne wiązanie linwoseltamab działa jak most, który łączy komórki szpiczaka plazmocytowego z komórkami T. To powoduje aktywację limfocytów T, które niszczą komórki szpiczaka plazmocytowego.
Amerykańska Agencja ds. Żywności (FDA) przyjęła do przeglądu wniosek o licencję biologiczną dla linwoseltamabu. Docelowa data podjęcia decyzji przez FDA to 10 lipca 2025 r.
Jak badano działanie leku?
Pozytywna opinia EMA rekomendująca warunkowe dopuszczenie do obrotu leku Lynozyfic opiera się na wynikach badania LINKER-MM1, które wykazało, że lek ten jest w stanie spowodować częściową lub całkowitą odpowiedź u pacjentów z R/R MM.
Badanie LINKER-MM1 to otwarte, wieloośrodkowe badanie I/II fazy (na początkowym etapie, na małej grupie pacjentów), które obejmowało eskalację dawki i rozszerzenie grupy chorych. W badaniu wzięło udział 282 pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem plazmocytowym (R/R MM). Pacjenci włączeni do badania musieli mieć za sobą co najmniej trzy linie wcześniejszego leczenia lub wykazywać oporność na trzy główne klasy leków stosowanych w leczeniu szpiczaka plazmocytowego.
Faza eskalacji dawki koncentrowała się na ocenie bezpieczeństwa, tolerancji i toksyczności ograniczających dawkę linwoseltamabu na dziewięciu różnych poziomach dawkowania oraz badaniu różnych schematów podawania. W pełnej dawce podawano chorym 200 mg co tydzień. Po 16 tygodniach wszyscy pacjenci przechodzili na dawkowanie co dwa tygodnie.
U pacjentów, którzy osiągnęli przynajmniej bardzo dobrą częściową odpowiedź i ukończyli co najmniej 24 tygodnie terapii, istniała możliwość przejścia na dawkowanie co cztery tygodnie w zależności od odpowiedzi. Schemat leczenia wymagał również dwóch 24-godzinnych hospitalizacji w celu monitorowania bezpieczeństwa.
W drugiej części eksperci sprawdzali bezpieczeństwo i aktywność przeciwnowotworową linwoseltamabu. Głównym punktem końcowym jest odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR). Inne określane parametry to:
- czas trwania odpowiedzi (DoR),
- przeżycie wolne od progresji (PFS),
- odsetek pacjentów z ujemnym wynikiem w zakresie minimalnej choroby resztkowej (MRD)
- oraz przeżycie całkowite (OS).
Co wykazało badanie LINKER-MM1?
Dane z badania LINKER-MM1, w tym 14-miesięczna mediana obserwacji u pacjentów leczonych dawką 200 mg, świadczą o wysokim odsetku odpowiedzi (71% ORR). Przy czym 50% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR). 63% osiągnęło bardzo dobrą częściową remisję (VGPR). Wyniki wskazywały również na pogłębianie się odpowiedzi w czasie.
Wysokie wskaźniki odpowiedzi całkowitej zaobserwowano w różnych wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym u osób w wieku 75 lat i starszych, z wysokim ryzykiem cytogenetycznym oraz u pacjentów rasy czarnej lub Afroamerykanów.
Mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) wyniosła 29 miesięcy dla wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie, natomiast mediana DoR nie została osiągnięta u pacjentów, u których nastąpiła całkowita odpowiedź. Szacowane prawdopodobieństwo utrzymania efektów leczenia po 12 miesiącach od osiągnięcia częściowej remisji wyniosło 81% dla wszystkich pacjentów i 95% dla pacjentów z całkowitą odpowiedzią.
Mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) nie została osiągnięta. Szacowane prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby po 12 miesiącach wyniosło 70% dla wszystkich pacjentów i 96% dla pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą.
Mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 31 miesięcy dla wszystkich pacjentów. Mediana OS nie została osiągnięta u pacjentów z całkowitą odpowiedzią. Szacowane prawdopodobieństwo przeżycia po 12 miesiącach wyniosło 75% dla wszystkich pacjentów i 100% dla pacjentów z całkowitą odpowiedzią.
Podczas kongresu EHA w 2024 roku przedstawiono również retrospektywne badanie porównujące wyniki leczenia linwoseltamabem (200 mg w fazie 2 badania LINKER-MM1) z wynikami zewnętrznej grupy kontrolnej pacjentów otrzymujących standardowe leczenie w praktyce klinicznej. Badanie to sugerowało:
- znacząco wyższą skuteczność linwoseltamabu (ORR na poziomie 70% kontra 32%),
- dłuższą medianę PFS (20 miesięcy kontra 3 miesiące)
- oraz tendencję w kierunku dłuższego czasu przeżycia całkowitego (nie osiągnięto kontra 12 miesięcy).
Linwoseltamab jest również oceniany w innych badaniach klinicznych. W tym w badaniach wczesnych linii leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz w połączeniu z innymi terapiami. Trwa badanie III fazy (na zaawansowanym etapie, z dużą grupą pacjentów) LINKER-MM3, które ma na celu potwierdzenie skuteczności linwoseltamabu w leczeniu R/R MM.
Czy Lynozyfic ma skutki uboczne?
Podobnie jak inne leki, linwoseltamab może wywołać działania niepożądane. Najczęstszym skutkiem ubocznym związanym z leczeniem, które zaobserwowali badacze, był zespół uwalniania cytokin (CRS). Zdarzenia neurotoksyczności związane z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpiły u 8% pacjentów, w większości były niskiego stopnia. Infekcje odnotowano u 74% pacjentów, ale ich częstość i nasilenie zmniejszyły się po sześciu miesiącach.
Podsumowanie
EMA pozytywnie zaopiniowała warunkowe dopuszczenie do obrotu na rynku europejskim leku Lynozyfic. Ten lek który może znacząco poprawić wyniki i życie pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pełne wskazanie do jego stosowania brzmi:
Lynozyfic jest wskazany jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem plazmocytowym (R/R MM), którzy otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze terapie (w tym inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38) i u których nastąpiła progresja choroby podczas ostatniej terapii.
Jeśli chcesz wiedzieć więcej o szpiczaku i możliwościach leczenia tej choroby, znajdziesz te informacje w bazie wiedzy o raku.
Informacje dla lekarzy
Mediana 14-miesięcznej obserwacji danych LINKER-MM1 dla linwoseltamabu wśród pacjentów leczonych dawką 200 mg (N=117) potwierdza trwałość i rosnącą skuteczność odpowiedzi wykazaną w poprzednich częściach danych. Zgodnie z prezentacją i publikacją, wyniki pokazują:
71% obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR), przy czym 50% pacjentów osiągnęło pełną odpowiedź (CR) lub lepszą. 63% osiągnęło bardzo dobrą częściową odpowiedź (VGPR) lub lepszą, zgodnie z ustaleniami niezależnej komisji oceniającej.
Mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) wyniosła 29 miesięcy dla wszystkich pacjentów z odpowiedzią, podczas gdy mediana DoR nie została osiągnięta dla tych, którzy osiągnęli CR lub lepszą. W analizach, które nie zostały wcześniej zdefiniowane, szacowane prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi w ciągu 12 miesięcy po uzyskaniu częściowej odpowiedzi lub lepszej wynosiło odpowiednio 81% i 95% wśród wszystkich pacjentów i tych, którzy osiągnęli CR lub lepszą.
Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) nie została osiągnięta. Szacowane prawdopodobieństwo braku progresji po 12 miesiącach wynosiło 70% wśród wszystkich pacjentów; szacowane prawdopodobieństwo wynosiło 96% wśród tych, którzy osiągnęli CR lub lepszą, zgodnie z analizą, która nie została wcześniej zdefiniowana.
Mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 31 miesięcy dla wszystkich pacjentów (95% CI: 22 miesiące do nie określono). W analizach, które nie zostały wstępnie zdefiniowane, mediana OS nie została osiągnięta dla pacjentów, którzy osiągnęli CR lub lepszą odpowiedź. Szacowane prawdopodobieństwo przeżycia 12 miesięcy wynosiło odpowiednio 75% i 100% wśród wszystkich pacjentów i tych, którzy osiągnęli CR lub lepszą odpowiedź.
Wysoki odsetek CR lub odpowiedzi lepszych w określonych podgrupach, w tym 55% (17 z 31 pacjentów) wśród osób w wieku 75 lat lub starszych, 48% (22 z 46 pacjentów) wśród osób z wysokim ryzykiem cytogenetycznym, 45% (9 z 20 pacjentów) wśród pacjentów rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 28% (10 z 36 pacjentów) wśród osób ze szpiczakiem plazmocytowym (w tym pozaszpikowym i pozakostnym).
Dane dotyczące bezpieczeństwa w 14-miesięcznej medianie obserwacji były zasadniczo zgodne z danymi w 11-miesięcznej medianie obserwacji. Zespół uwalniania cytokin (CRS) był najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem (TEAE) i obserwowano go u 46% pacjentów; 35% stopnia 1, 10% stopnia 2, a jeden przypadek (1%) stopnia 3. Zdarzenia związane z zespołem neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) dowolnego stopnia wystąpiły u 8% pacjentów, w tym w trzech przypadkach stopnia 3 i w żadnym przypadku stopnia ≥4. Zakażenia wystąpiły u 74% pacjentów – w tym u 36% w stopniu 3. lub 4. – a ich częstość i nasilenie zmniejszyły się po 6 miesiącach. Najczęstszymi TEAE stopnia 3 lub 4 (≥20%) były neutropenia (42%) i niedokrwistość (31%). Sześć zgonów uznanych przez badaczy za spowodowane TEAE wystąpiło podczas leczenia lub w ciągu 30 dni od ostatniej dawki leczenia. Pięć było spowodowanych infekcją, a jeden niewydolnością nerek.
Na konferencji EHA przedstawiono również retrospektywne badanie porównujące wyniki leczenia linwoseltamabem w dawce 200 mg pacjentów fazy 2 (N=105) w badaniu LINKER-MM1 po 14 miesiącach obserwacji z wynikami leczenia rzeczywistych pacjentów z grupy kontrolnej (N=101), którzy otrzymywali standardowe leczenie (SOC) w praktyce klinicznej (około 80 różnych schematów leczenia). Pacjenci otrzymujący leczenie SOC spełniali również podobne kryteria włączenia/wyłączenia jak w badaniu LINKER-MM1. Porównując linwoseltamab z leczeniem SOC, ORR wynosił 70% w porównaniu z 32% (iloraz szans [OR] 5,4), mediana PFS wynosiła 20 miesięcy w porównaniu z 3 miesiącami (współczynnik ryzyka [HR]: 0,23). Mediana OS nie została osiągnięta w porównaniu z 12 miesiącami (HR: 0,40).
Autorka: Martyna Piotrowska
Źródła:
Lynozyfic | European Medicines Agency (EMA)
Phase 1/2 Study of REGN5458 in Adult Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Linvoseltamab for Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma | Journal of Clinical Oncology
