Ostra białaczka limfoblastyczna: objawy, diagnostyka, leczenie i rokowania

Czym jest ostra białaczka limfoblastyczna?

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest to choroba nowotworowa, w której dochodzi do nadmiernej produkcji niedojrzałych limfocytów w szpiku kostnym. Niedojrzałe komórki zastępują zdrowe komórki krwi, co prowadzi do stopniowego spadku liczby białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi.

Ostra białaczka limfoblastyczna występuje głównie u dzieci i młodych dorosłych, chociaż może również występować u osób starszych. Objawy nie są specyficzne i łatwo je przeoczyć, dlatego ważne jest wczesne wykrycie choroby.

Leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych opiera się na chemioterapii, która ma na celu zatrzymanie nadprodukcji niedojrzałych komórek i przywrócenie prawidłowej produkcji krwi. Może być również stosowana radioterapia lub przeszczep komórek macierzystych. Leczenie wymaga opieki specjalistów w dziedzinie onkologii i hematologii.

Przyczyny

Przyczyny ostrej białaczki limfoblastycznej nie zostały w pełni poznane. Wiadomo, że choroba rozpoczyna się, gdy dochodzi do mutacji genetycznych w limfocytach progenitorowych, które są komórkami macierzystymi w szpiku kostnym. Te mutacje powodują, że limfocyty nie dojrzewają prawidłowo i nadmiernie się namnażają.

Czynniki ryzyka

Istnieje tylko kilka znanych czynników ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) i są to:

• narażenie na promieniowanie (w tym wcześniejsza radioterapia)
• kontakt z niektórymi związkami chemicznymi, takimi jak benzen, ale też chemioterapeutyki
• infekcja ludzkim wirusem chłoniaka/białaczki z komórek T-1 (HTLV-1) może powodować rzadki typ ALL z komórek T
• infekcja wirusem Epsteina-Barra (EBV) wiąże się głównie z chłoniakiem Burkitta, ale powoduje także pewną formę ALL
• niektóre zespoły genetyczne, tj. zespół Downa, zespół Klinefeltera, niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma, ataksja-teleangiektazja, nerwiakowłókniakowatość, zespół Li-Fraumeni
• młody wiek – ostra białaczka limfoblastyczna częściej występuje u dzieci i dorosłych poniżej 50 roku życia
• płeć – mężczyźni częściej chorują na ALL.

Pamiętajmy jednak, że nawet jeśli dana osoba jest narażona na jeden lub więcej czynników ryzyka nie muszą one spowodować choroby.

Zmiany genetyczne w ostrej białaczce limfoblastycznej

Nowotwory (w tym ALL) mogą być spowodowane mutacjami genetycznymi, które włączają onkogeny lub wyłączają geny supresorowe nowotworów. Tego typu zmiany mogą powstrzymać komórki szpiku kostnego przed prawidłowym dojrzewaniem lub pomóc komórkom rosnąć w niekontrolowany sposób.

W komórkach ALL można znaleźć mutacje wielu różnych genów, ale większe zmiany w jednym lub kilku chromosomach są również powszechne. Nawet jeśli obejmują większe fragmenty DNA, ich skutki są nadal prawdopodobnie efektem zmian w jednym lub kilku genach znajdujących się w tej części chromosomu. 

W komórkach ALL można znaleźć kilka rodzajów zaburzeń genetycznych:

• Translokacje są najczęstszym rodzajem zmian, które mogą prowadzić do białaczki. Translokacja oznacza, że DNA z jednego chromosomu odrywa się i przyłącza do innego chromosomu. Miejsce na chromosomie, w którym dochodzi do pęknięcia, może wpływać na pobliskie geny – na przykład włączać onkogeny lub wyłączać geny, które normalnie pomagają komórce dojrzewać. 

Najczęstszą translokacją w ALL u dorosłych jest chromosom Philadelphia (Ph+), który powstaje w wyniku wymiany fragmentów DNA między chromosomami 9 i 22, w skrócie t(9;22). Ta translokacja powoduje powstawanie białka bcr-abl, które stymuluje nadmierny wzrost i podział niedojrzałych komórek.

Może również wystąpić wiele innych, mniej powszechnych translokacji, w tym między chromosomami 4 i 11, t(4;11) lub 8 i 14, t(8;14).

• Inne zaburzenia genetyczne, takie jak delecje (utrata części chromosomu) i inwersje (rearanżacja DNA w obrębie części chromosomu) występują rzadziej, ale mogą zostać wykryte w komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej.
• Niektóre osoby odziedziczyły po rodzicach mutacje, które zwiększają ryzyko zachorowania, ale nie są one częstą przyczyną ALL.

Istnieją różne podtypy ALL, ale nawet w obrębie tych podtypów nie wszystkie przypadki ALL mają te same zmiany w genach lub chromosomach. 

Zazwyczaj mutacje DNA związane z ALL pojawiają się w trakcie życia danej osoby. Mogą one wynikać z przyczyn zewnętrznych, takich jak wymienione wyżej czynniki ryzyka, ale w większości przypadków przyczyna nie jest znana.

Objawy

Objawy ostrej białaczki limfoblastycznej mogą być różne w zależności od zaawansowania choroby. Wiele z objawów można zaobserwować w większości białaczek limfoblastyczncyh, ale niektóre są częstsze w pewnych podtypach ALL. 

Większość oznak i objawów ALL jest wynikiem niedoboru normalnych komórek krwi, który występuje, gdy komórki białaczki wypierają prawidłowe komórki krwiotwórcze w szpiku kostnym. Niedobory te są widoczne w badaniach krwi, ale mogą również powodować objawy, w tym:

• osłabienie i zmęczenie
• bóle kości, stawów i mięśni
• bladość skóry
• płytki oddech
• gorączka
• powiększenie jednego lub kilku węzłów chłonnych, często w okolicach szyi, pachwinach lub pod pachami
• powiększenie wątroby i śledziony, co może objawiać się bolesnością w tej okolicy
• częste infekcje, ponieważ niedojrzałe limfocyty nie funkcjonują prawidłowo i nie są w stanie wytwarzać przeciwciał odpornościowych
• krwawienia z nosa, dziąseł, bardzo obfite krwawienia menstruacyjne u kobiet, łatwiejsze powstawanie siniaków i długotrwałe krwawienia po drobnych skaleczeniach
• nagła utrata masy ciała
• utrata apetytu
• nocne poty
• rzadziej białaczka limfoblastyczna może prowadzić do objawów neurologicznych, takich jak zawroty głowy, uczucie oszołomienia, bóle głowy, zaburzenia widzenia i drgawki.

Objawy mogą się różnić u różnych osób i nie każdy chory z ostrą białaczką limfoblastyczną doświadcza wszystkich wymienionych powyżej objawów, a jednocześnie mogą to być symptomy innej choroby. Dlatego warto skonsultować się z lekarzem, jeśli pojawią się niepokojące objawy.

Objawy powiększonej grasicy

Podtyp ALL wywodzący się z komórek T często atakuje grasicę, położoną między mostkiem i tchawicą. Powiększona grasica może uciskać tchawicę, co prowadzi do kaszlu lub problemów z oddychaniem.

Żyła główna, która odprowadza krew z głowy i ramion z powrotem do serca, przechodzi obok grasicy. Jeśli grasica jest powiększona, może naciskać na żyłę główną, powodując cofanie się krwi w żyłach. Może to z kolei być przyczyną tzw. zespołu żyły głównej górnej, którego obawy to: obrzęk twarzy, szyi, ramion i górnej części klatki piersiowej, bóle i zawroty głowy. Zespół tych objawów zagraża życiu i wymaga natychmiastowej interwencji.

Diagnostyka

Objawy mogą sugerować zachorowanie na nowotwór, ale do potwierdzenia diagnozy konieczne są badania:

1. Historia medyczna i badanie fizykalne

Lekarz w wywiadzie medycznym zapyta, od jak dawna masz objawy i czy byłeś narażony na czynniki ryzyka.

Podczas badania fizykalnego prawdopodobnie skupi się na powiększonych węzłach chłonnych, obszarach krwawienia, siniakach lub oznakach infekcji. Lekarz zbada również brzuch w poszukiwaniu oznak powiększonej śledziony lub wątroby.

Najprawdopodobniej lekarz zleci również badania krwi w celu sprawdzenia liczby krwinek. Możesz również zostać skierowany do hematologa, lekarza specjalizującego się w chorobach krwi (w tym białaczce).

2. Testy stosowane w diagnostyce i klasyfikacji ALL

Jeśli lekarz podejrzewa, że pacjent może mieć białaczkę, zleci badanie krwi i szpiku kostnego, aby się upewnić. Inne próbki tkanek i komórek mogą również zostać pobrane w celu ukierunkowania leczenia.

Badania krwi

Morfologia krwi mierzy liczbę czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi. Test ten jest często wykonywany wraz z testem różnicowym, który sprawdza liczbę różnych rodzajów białych krwinek.

W przypadku rozmazu krwi obwodowej, kropla krwi jest rozmazana na szkiełku, a następnie oglądana pod mikroskopem, aby zobaczyć, jak wyglądają komórki. Zmiany w liczbie i wyglądzie komórek często pomagają zdiagnozować białaczkę.

Większość chorych na białaczkę limfoblastyczną ma zbyt wiele niedojrzałych białych krwinek zwanych limfoblastami we krwi, a za mało czerwonych krwinek lub płytek krwi. Limfoblasty zwykle nie występują we krwi i nie funkcjonują jak normalne, dojrzałe białe krwinki.

Mimo że wyniki te mogą sugerować białaczkę, choroby nie diagnozuje się bez zbadania próbki komórek szpiku kostnego.

Badania biochemiczne krwi uzupełniają diagnostykę u pacjentów, u których stwierdzono już ALL. Mogą pomóc wykryć problemy z wątrobą lub nerkami spowodowane rozprzestrzenianiem się komórek białaczkowych lub skutkami ubocznymi niektórych leków stosowanych w chemioterapii. Testy te pomagają również określić, czy konieczne jest leczenie w celu skorygowania niskiego lub wysokiego poziomu niektórych minerałów we krwi.

Mogą zostać również wykonane badania krzepliwości krwi.

Badania szpiku kostnego

Próbki szpiku pobiera się poprzez aspirację i biopsję szpiku kostnego – zwykle wykonywane podczas jednego zabiegu. Próbki są zwykle pobierane z tylnej części kości biodrowej, chociaż w niektórych przypadkach mogą być pobierane z mostka lub innych kości.

Zabieg odbywa się w znieczuleniu, ale pacjenci mogą odczuwać krótkotrwały dyskomfort.

Testy laboratoryjne stosowane do diagnozowania i klasyfikacji ALL

Próbki szpiku kostnego (i czasami krwi) badają pod mikroskopem lekarz patolog i hematolog/onkolog pacjenta.

Lekarze koncentrują się na wyglądzie białych krwinek: oceniają rozmiar, kształt i inne cechy, aby zaklasyfikować je do określonych typów. Kluczowym czynnikiem jest to, czy komórki wyglądają na dojrzałe, czy niedojrzałe krwinki. Najbardziej niedojrzałe komórki nazywane są limfoblastami.

Ocena procentowego udziału blastów jest szczególnie ważna. Rozpoznanie ALL zazwyczaj wymaga, aby co najmniej 20% komórek w szpiku kostnym stanowiły blasty. Fizjologicznie blasty stanowią maksymalnie 5% komórek szpiku kostnego.

Czasami samo policzenie i ocena wyglądu komórek nie zapewnia jednoznacznej diagnozy i potrzebne są kolejne badania laboratoryjne.

W testach cytochemicznych komórki barwi się na szkiełku substancjami, które reagują wyłącznie z komórkami białaczki.

Ważny aspekt ma klasyfikowanie komórek białaczkowych pod względem potencjalnych celów molekularnych. Zarówno w przypadku cytometrii przepływowej, jak i immunohistochemii, próbki komórek są traktowane przeciwciałami, które łączą się tylko do specyficznych białek obecnych na komórkach zmienionych nowotworowo. 

W przypadku immunohistochemii próbkę bada się pod mikroskopem, aby sprawdzić, czy przeciwciała się przyłączyły (co oznacza, że komórki mają białka charakterystyczne dla białaczki), podczas gdy w przypadku cytometrii przepływowej używa się do oceny specjalnej aparatury.

Testy te są najczęściej stosowane w celu określenia dokładnego podtypu u osoby, u której już podejrzewa się ALL na podstawie innych wyników.

Badania genetyczne

Rozpoznanie zmian na poziomie DNA i chromosomów może pomóc w identyfikacji typu ALL, określeniu rokowania i ustaleniu efektywnego planu terapeutycznego.

Badanie cytogenetyczne polega na ocenie ewentualnych zmian w liczbie lub wyglądzie chromosomów. Na wyniki trzeba czekać kilka tygodni.

Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) to kolejny sposób badania chromosomów i genów. Wykorzystuje specjalne barwniki fluorescencyjne, które przyłączają się tylko do określonych genów lub części chromosomów. FISH może wykryć większość zmian chromosomowych (takich jak translokacje), które są widoczne pod mikroskopem w standardowych testach cytogenetycznych, a także niektóre zmiany zbyt małe, aby można je było zobaczyć w standardowym badaniu cytogenetycznym.

Badanie FISH można przeprowadzić na próbkach szpiku kostnego, ale też innych tkanek. 

Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) to bardzo czuły test DNA, który również może wykryć mutacje, nawet jeśli w próbce znajduje się bardzo niewiele komórek białaczkowych. Podobnie jak FISH, PCR wykorzystuje się do oceny konkretnych zmian genetycznych, a nie do ogólnego badania chromosomów.

Dodatkowe badania

W niektórych przypadkach białaczka może rozprzestrzenić się do mózgu i rdzenia kręgowego. Lekarze mogą sprawdzić, czy do tego doszło, badając próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego.

Rzadko wykorzustuje się również biopsję węzłów chłonnych.

Białaczka nie tworzy guzów, więc badania obrazowe nie są tak przydatne, jak w przypadku innych rodzajów raka. Jednak mogą być wykonywane u osób z ALL, aby określić zasięg choroby, jeśli uważa się, że rozprzestrzeniła się ona poza szpik kostny i krew. Mogą być również wykonywane w celu wykrycia infekcji lub powiększonych węzłów chłonnych.

Rokowania

Rokowanie i możliwości leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej zależą od następujących czynników:

• wieku pacjenta
• czy rak rozprzestrzenił się do mózgu lub rdzenia kręgowego
• czy występują zmiany genetyczne, w tym chromosom Philadelphia
• czy rak był już wcześniej leczony lub czy wystąpił nawrót choroby.

Metody leczenia 

Leczenie ALL u dorosłych składa się zazwyczaj z dwóch faz:

• Terapia indukująca remisję. Jest to pierwsza faza leczenia. Celem jest zabicie komórek białaczkowych we krwi i szpiku kostnym.
• Terapia po remisji. Rozpoczyna się po uzyskaniu remisji białaczki. Celem terapii po remisji jest zabicie pozostałych komórek białaczkowych, które nie są aktywne, ale mogą spowodować nawrót choroby. Faza ta nazywana jest również terapią podtrzymującą remisję.

Podczas obu tych faz stosuje się również profilaktykę ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ponieważ standardowe dawki chemioterapii mogą nie docierać do komórek białaczkowych w OUN, mogą się tam ukrywać. 

Chemioterapia ogólnoustrojowa podawana w wysokich dawkach, chemioterapia dokanałowa i radioterapia mózgu są w stanie dotrzeć do komórek białaczkowych w OUN, zabić je i zmniejszyć ryzyko nawrotu białaczki.

Terapie, które stosuje się w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej to:

• Chemioterapia, która wykorzystuje leki hamujące rozwój komórek nowotworowych albo przez zabijanie tych komórek albo przez hamowanie ich podziału.
• Radioterapia wykorzystuje wysokoenergetyczne promieniowanie do zabijania komórek nowotworowych, u dorosłych z ALL może być wykorzystywana do leczenia białaczki, która rozprzestrzeniła się do mózgu, jako przygotowanie przed przeszczepem komórek macierzystych lub jako terapia paliatywna.
• Przeszczep komórek macierzystych.  Przeszczep komórek macierzystych to leczenie mające na celu zastąpienie zniszczonych przez chemioterapię komórek krwiotwórczych. Komórki macierzyste (niedojrzałe komórki krwi) są pobierane z krwi lub szpiku kostnego pacjenta lub dawcy, a następnie zamrażane i przechowywane. Po zakończeniu chemioterapii lub radioterapii, rozmraża się przechowywane komórki macierzyste i podaje je pacjentowi w infuzji. Ponownie podane komórki macierzyste przekształcają się w komórki krwi.
• Terapia celowana. Terapia celowana wykorzystuje leki, które atakują konkretne cele molekularne, charaterystyczne dla komórek nowotworowych. Przykładem terapii celowanej są przeciwciała monoklonalne, takie jak blinatumomab i inotuzumab ozogamicyny oraz inhibitory kinaz tyrozynowych, tj. imatynib, dazatynib i nilotynib.
• Immunoterapia. To rodzaj leczenia aktywujący układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem. Przykładem jest terapia CAR-T. Terapia polega na modyfikacji limfocytów T pacjenta w taki sposób, aby atakowały określone białka na powierzchni komórek nowotworowych. Limfocyty T są pobierane od pacjenta, a następnie modyfikowane w laboratorium. Zmienione komórki nazywane są komórkami T z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR – ang. chimeric antygen receptor). Komórki T CAR są namnażane w laboratorium i podawane pacjentowi we wlewie dożylnym. Komórki CAR T następnie namnażają się we krwi pacjenta i atakują komórki nowotworowe. Więcej informacji o tej nowoczesnej terapii znajdziesz w bazie wiedzy o raku.

Podsumowanie

Ostra białaczka limfoblastyczna to rodzaj nowotworu krwi, który powstaje w komórkach prekursorowych limfocytów. Objawy obejmują zmęczenie, osłabienie, powiększenie węzłów chłonnych oraz spadek masy ciała. Diagnoza opiera się na badaniu krwi i szpiku kostnego.

Tradycyjne metody leczenia ALL obejmują chemioterapię, radioterapię oraz przeszczepienie szpiku kostnego. Jednakże, w ostatnich latach pojawiły się innowacyjne sposoby leczenia, takie jak terapia celowana i terapia CAR-T.

Badania nad nowymi terapiami trwają, a ich efekty mogą przynieść nowe rozwiązania, dające chorym szanse na dłuższe i bardziej satysfakcjonujące życie.

Autorka: Martyna Piotrowska

Źródła:

Acute lymphocytic leukemia – Symptoms and causes – Mayo Clinic

Acute Lymphocytic Leukemia – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)

Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment – NCI (cancer.gov)

Acute Lymphocytic Leukemia – PubMed (nih.gov)

What Is Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)? | Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) | American Cancer Society