Dane z badania ASC4FIRST wykazały wyższość asciminibu, pierwszego w swojej klasie inhibitora BCR-ABL1, nad innymi standardowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) w leczeniu pierwszego rzutu nowo zdiagnozowanej przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej (CML-CP).
Wskaźniki głównej odpowiedzi molekularnej (MMR) i głębokiej odpowiedzi molekularnej, a także bezpieczeństwo i tolerancja, były lepsze w przypadku asciminibu w porównaniu z wybranymi przez badacza TKI.
Badanie kliniczne III fazy wykazało wyższość asciminibu nad innymi standardowymi TKI w leczeniu nowo zdiagnozowanej CML-CP. Wyniki zostały przedstawione przez profesora Timothy’ego P. Hughesa z South Australian Health and Medical Research Institute i University of Adelaide na dorocznym spotkaniu ASCO 2024.
Przewlekła białaczka szpikowa
Przewlekła białaczka szpikowa to choroba nowotworowa układu krwiotwórczego polegająca na niekontrolowanym wzroście granulocytów. Choć istnieją skuteczne leki z grupy kinaz tyrozynowych, a chorzy mogą wieść długie i satysfakcjonujące życie, nadal mierzymy się z pewnymi wyzwaniami.
Prawie połowa pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową wymaga zmiany terapii z powodu oporności i nietolerancji leków. Ponadto większość pacjentów musi poddawać się terapii nawet przez kilka lat, a po odstawieniu leków choroba prawdopodobnie powróci. Pacjenci nie mają więc wyboru: korzystają z długotrwałej, często dożywotniej terapii i mierzą się również z niepożądanymi efektami leczenia.
Załóż zbiórkę na 1,5% podatku!
Pokryj koszty leków, badań, prywatnych konsultacji oraz dojazdów. Nie ma żadnego haczyka!
Dr Hughes w swoim wystąpieniu zauważył, że pokazuje to wielką potrzebę opracowania lepszych metod leczenia, które są wysoce skuteczne, a przy tym dobrze tolerowane i bezpieczne.
„Pozwoli to zmaksymalizować liczbę pacjentów, którzy mogą osiągnąć swoje cele terapeutyczne bez niepotrzebnych zmian i przy dobrej jakości życia” – powiedział do uczestników kongresu ASCO USA.
Co to jest lek Asciminib i jak działa?
Asciminib to nowy inhibitor kinazy tyrozynowej, który został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2021 r. i Europejską Agencję ds. Leków (EMA) w 2022 roku do leczenia CML z chromosomem Filadelfia, na podstawie danych z wieloośrodkowego, randomizowanego badania ASCEMBL.
Asciminib to pierwszy w swojej klasie inhibitor nadaktywnej kinazy BCR-ABL1, który celuje w kieszeń mirystoilową ABL (STAMP), nie wiąże się z miejscem wiązania ATP i ma potencjał do utrzymania aktywności w przypadku wielu mutacji domeny kinazy ABL1, takich jak mutacja T315I, które prowadzą do oporności na dostępne TKI.
Wysoka specyficzność asciminibu minimalizuje skutki uboczne i toksyczność związaną z leczeniem.
W Polsce od 1 listopada 2023 asciminib jest refundowany, dopiero gdy nie powiodło się leczenie imatynibem i inhibitorem drugiej generacji. Prof. Hughes przekonywał, że dzięki stosowaniu asciminibu już w pierwszej linii leczenia możliwa jest poprawa poziomu i szybkości osiągania głębokich odpowiedzi molekularnych, bez dodatkowej toksyczności.
Doktor Marc J. Braunstein, MD, PhD, z Perlmutter Cancer Center w NYU Langone Hospital-Long Island i członek panelu ekspertów ASCO Daily News skomentował te badania jako mogące zmienić praktykę w zakresie wyboru TKI dla nowo zdiagnozowanej CML-CP.
Wyniki badania ASC4FIRST
W badaniu klinicznym III fazy ASC4FIRST (NCT04971226) Hughes i współpracownicy losowo przydzielili dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML-CP do otrzymywania 80 mg asciminibu raz na dobę (201 pacjentów) lub wybranego przez badacza inhibitora kinazy tyrozynowej (204 pacjentów) w standardowych dawkach. Wybrane przez badacza TKI obejmowały imatynib i TKI drugiej generacji, takie jak bosutynib, dazatynib i nilotynib.
Kohorta pacjentów obejmowała osoby, u których zdiagnozowano CML w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Kryteria selekcji obejmowały pacjentów nieleczonych z CML-CP; jednak przed losowym przydziałem dozwolone było stosowanie przez 2 tygodnie lub krócej imatynibu, bosutynibu, dasatynibu lub nilotynibu.
W 48. tygodniu wskaźnik MMR (główna odpowiedź molekularna) był wyższy w grupie asciminibu w porównaniu z wybranymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (odpowiednio 67,7% kontra 49,0%). Odsetek głębokiej odpowiedzi molekularnej, będącej warunkiem wstępnym remisji bez leczenia, wynosił 38,8% w przypadku stosowania asciminibu w porównaniu z 20,6% w przypadku stosowania TKI wybranych przez badacza.
W analizie podzbiorów pacjenci, którzy zostali wybrani do otrzymywania imatynibu, ale losowo przydzieleni do asciminibu, zostali porównani do ramienia imatynibu, a 100 pacjentów wybranych do leczenia TKI drugiej generacji, ale losowo przydzielonych do asciminibu, zostało porównanych do ramienia leczonego TKI drugiej generacji. MMR osiągnięto u 40,2% pacjentów w ramieniu imatynibu w porównaniu z 69,3% w odpowiedniej podgrupie asciminibu. W ramieniu TKI drugiej generacji 57,8% pacjentów osiągnęło MMR w porównaniu do 66,0% w odpowiadającej podgrupie asciminibu.
Osiągnięcie głównej odpowiedzi molekularnej w określonym czasie jest dobrym prognostykiem długoterminowej kontroli choroby i przeżycia. Ponadto po osiągnięciu tego punktu pacjent z większym prawdopodobieństwem uzyska głęboką odpowiedź molekularną, skąd może przejść w kierunku remisji wolnej od leczenia.
Działania niepożądane leku Asciminib
Asciminib wiązał się z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa i lepszą tolerancją niż inne inhibitory kinazy tyrozynowej. W tym niższym odsetkiem zdarzeń niepożądanych trzeciego lub wyższego stopnia oraz zdarzeń niepożądanych skutkujących przerwaniem leczenia.
Tylko 5% pacjentów w grupie otrzymującej asciminib przerwało leczenie z powodu toksyczności w porównaniu z 10% w grupie otrzymującej TKI wybrane przez badacza. Zdarzenia związane z niedrożnością tętnic, będące istotnym problemem wśród pacjentów przyjmujących TKI drugiej generacji, zaobserwowano tylko u 1% pacjentów w grupie asciminibu.
Podsumowanie
Wyniki zaprezentowane podczas kongresu ASCO 2024 sugerują, że po raz pierwszy silniejszy inhibitor kinazy tyrozynowej wykazuje lepszą skuteczność bez poświęcania tolerancji i bezpieczeństwa w porównaniu ze wszystkimi dostępnymi TKI.
Kolejnym etapem będą szczegółowe badania nad profilem bezpieczeństwa leku, jak i weryfikacja, czy lepsza odpowiedź we wczesnych punktach czasowych rzeczywiście prowadzi do lepszych wyników całego leczenia.
Ważne będzie również zbadanie pacjentów, którzy nie osiągnęli MMR lub głębokiej odpowiedzi molekularnej z asciminibem i zrozumienie, czy istnieją dodatkowe mutacje oporności, które rozwijają się podczas stosowania asciminibu jako leczenia pierwszego rzutu. A także, jakie będą skutki odstawienia ascinimibu u pacjentów, którzy osiągnęli długotrwałą głęboką remisję.
Autorka: Martyna Piotrowska
FDA approves asciminib for Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia | FDA
Scemblix | European Medicines Agency (europa.eu)
