Leczenie adagrasibem w niedrobnokomórkowym raku płuc wydłuża czas wolny od postępu choroby i zapewnia lepszą odpowiedź w porównaniu z docetakselem, co czyni go obiecującym kandydatem na lek drugiej linii dla pacjentów z mutacją KRASG12C.
U pacjentów z wcześniej leczonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z mutacją KRASGC12, inhibitor KRASG12C adagrasib zapewnia znaczną poprawę czasu bez progresji choroby (PFS) i wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR) w porównaniu z docetakselem, zgodnie z otwartym badaniem III fazy KRYSTAL-12 zaprezentowanym na dorocznym spotkaniu ASCO 2024 przez lekarza Tony’ego S.K. Mok z Chińskiego Uniwersytetu w Hongkongu.
Otrzymane wyniki były trwałe, a u pacjentów z przerzutami do mózgu zaobserwowano również odpowiedź wewnątrzczaszkową. Profil bezpieczeństwa leku był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami.
Niedrobnokomórkowy rak płuc i mutacja KRASG12C
Niedrobnokomórkowy rak płuca jest najczęściej występującym typem raka płuca w Polsce, stanowiąc około 80-85% wszystkich przypadków tego nowotworu. W Polsce co roku odnotowuje się około 17 tysięcy nowych zachorowań.
Choroba ta dotyka głównie osoby po 50 roku życia, a jej głównym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu. Niestety, rak płuca jest często diagnozowany w zaawansowanym stadium, co negatywnie wpływa na rokowania. Jednak dzięki postępom w leczeniu, w tym immunoterapii i terapiom celowanym, obserwuje się poprawę przeżywalności pacjentów.
Dołącz do nas!
Tu znajdziesz przygotowane specjalnie dla Ciebie darmowe wsparcie w zmaganiach z rakiem!
Mutacja KRASG12C jest najczęściej występującą zmianą genetyczną w genie KRAS, która odgrywa istotną rolę w rozwoju niektórych nowotworów. Stanowi ok. 40% wszystkich mutacji KRAS. W niedrobnokomórkowym raku płuca występuje u 13-14% pacjentów.
Mutacja ta prowadzi do powstania nieprawidłowego białka KRASG12C, które powoduje rozwój nowotworu. Dzięki zidentyfikowaniu tej mutacji stało się możliwe opracowanie skutecznych terapii celowanych.
Przełom dokonał się w maju 2021 r., kiedy inhibitor KRASG12C, sotorasib, otrzymał przyspieszoną zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków na stosowanie u pacjentów z wcześniej leczonym NSCLC z mutacją KRASG12C na podstawie wykazanego wskaźnika odpowiedzi na poziomie 37% w badaniu II fazy CodeBreaK-100.
W styczniu 2022 roku w ślad FDA poszła Europejska Agencja Leków, dopuszczając produkt do obrotu w Europie.
Chociaż badanie III fazy CodeBreaK-200 wykazało znaczącą korzyść w kwestii wydłużenia czasu życia bez postępu choroby przy leczeniu sotorasibem w porównaniu z docetakselem, Komitet Doradczy ds. Leków Onkologicznych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków odrzucił uzupełniający nowy wniosek o pełne zatwierdzenie sotorasibu ze względu na ograniczenia badania.
Komitet, powołując się na kwestie związane z badaniem i jego prowadzeniem, w tym wyższy wskaźnik rezygnacji w ramieniu docetakselu, zdecydował, że punkt końcowy PFS nie może być wiarygodnie zinterpretowany. Do lutego 2028 r. FDA czeka na nowe badania potwierdzające, by w pełni zatwierdzić lek.
Adagrasib otrzymał przyspieszone zatwierdzenie FDA w grudniu 2022 r. i warunkowe dopuszczenie do obrotu przez EMA w listopadzie 2023 r. na podstawie wykazanego ORR na poziomie 43% w badaniu fazy I/II KRYSTAL-1 u pacjentów z wcześniej leczonym NSCLC z mutacją KRASG12C. Badanie potwierdzające III fazy KRYSTAL-12 miało porównać skuteczność leczenia i bezpieczeństwo adagrasibu i docetakselu w tej populacji.
Czym jest lek adagrasib i jak działa?
Adagrasib jest nowym lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca u dorosłych pacjentów. Lek ten należy do grupy selektywnych inhibitorów KRASG12C.
Adagrasib przyłącza się do nieprawidłowego białka KRASG12C w komórkach nowotworowych i hamuje jego działanie. Prowadzi to do spowolnienia lub zatrzymania wzrostu raka.
W porównaniu z sotorasibem ma dłuższy czas półtrwania i lepiej przenika do układu nerwowego, co ma znaczenie w leczeniu przerzutów do mózgu.
Badanie KRYSTAL-12
W badaniu III fazy 453 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją KRASG12C leczonych wcześniej chemioterapią opartą na platynie i terapią anty-PD-L1/PD-1 przydzielono losowo do grupy adagrasibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę doustnie (301 pacjentów) lub docetakselu w dawce 75 mg/m2 co 3 tygodnie dożylnie (152 pacjentów).
Doktor Mok podkreślił, że badanie zostało zaprojektowane tak, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo uzyskania danych, które wiarygodnie zidentyfikowałyby różnice między ramionami.
Po pierwsze, w badaniu zastosowano randomizację 2:1, aby zwiększyć szanse pacjentów na otrzymanie terapii celowanej, co, jak zaproponował, zwiększyłoby liczbę zapisów. Po drugie, badanie pozwalało na zmianę po potwierdzeniu progresji, co miało zmniejszyć odsetek rezygnacji.
Wyniki badania
Spośród pacjentów przypisanych do adagrasibu 99% otrzymało randomizowane leczenie w porównaniu z 92% pacjentów przypisanych do docetakselu; 44 pacjentów w ramieniu docetakselu (29%) przeszło na adagrasib po potwierdzeniu progresji choroby.
Po obserwacji trwającej 7,2 miesiąca (mediana) badanie spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Adagrasib wykazał znaczącą poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z docetakselem w ślepej niezależnej centralnej ocenie (mediana PFS 5,5 kontra 3,8 miesiąca). Przewaga adagrasibu nad docetakselem utrzymywała się w kluczowych podgrupach.
Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 32% dla adagrasibu i 9% dla docetakselu (iloraz szans 4,68). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca w grupie adagrasibu i 5,4 miesiąca w grupie docetakselu, a odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej 6 miesięcy odpowiednio u 64% i 39% pacjentów.
Wśród pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego na początku leczenia, odpowiedzi wewnątrzczaszkowe obserwowano u 24% pacjentów otrzymujących adagrasib (19 z 78 pacjentów) i 11% pacjentów otrzymujących docetaksel (4 z 36 pacjentów). Odnotowano również znaczącą korzyść w zakresie zgłaszanych przez pacjentów wyników mediany czasu do pogorszenia objawów choroby w przypadku adagrasibu w porównaniu z docetakselem (3,0 kontra 1,5 miesiąca).
Adrian Sacher z Princess Margaret Cancer Centre w Toronto skomentował, że badanie KRYSTAL-12 wykazało „umiarkowaną poprawę ORR i PFS z adagrasibem w porównaniu z docetakselem i wspiera stosowanie adagrasibu w późniejszej linii leczenia, gdzie możliwości leczenia przerzutowego NSCLC z mutacją KRASG12C są ograniczone”.
Działania niepożądane
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, Mok zauważył, że adagrasib wiąże się z pewną toksycznością żołądkowo-jelitową; biegunka stopnia 1/2 występowała częściej w przypadku adagrasibu w porównaniu z docetakselem (48% kontra 26%), podobnie jak wymioty stopnia 1/2 (33% kontra 6%) i nudności (31% kontra 19%). Leczenie adagrasibem wiązałoł się również z podwyższeniem aktywności aminotransferazy asparaginianowej (24% kontra 0%) i aminotransferazy alaninowej (22% kontra 3%).
Doktor Mok zauważył, że wzrost stężenia kreatyniny występował również częściej w przypadku adagrasibu w porównaniu z docetakselem (19% kontra 1%), dodając: „Nie wiemy, czy jest to rzeczywista dysfunkcja nerek, czy… istnieją inne powody”.
Podsumowanie
Badanie KRYSTAL-12 potwierdziło skuteczność adagrasibu jako terapii drugiej linii u pacjentów z mutacją KRASG12C, z wyższym odsetkiem odpowiedzi guza i dłuższym czasie wolnym od postępu choroby w porównaniu z obecną standardową opieką.
Trwa jeszcze badanie III fazy 3 KRYSTAL-7 (NCT04613596), które porównuje skuteczność adagrasibu w skojarzeniu z pembrolizumabem z samym pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją KRASG12C i wynikiem PD-L1 ≥ 50%.
Dr Sacher zauważył również, że nowsze, silniejsze inhibitory KRASG12C, takie jak diwarasib, mogą potencjalnie zapewnić lepsze wskaźniki odpowiedzi i trwałość leczenia.
Autorka: Martyna Piotrowska
NCT04685135 (clinicaltrials.gov)
