Przewlekła białaczka limfocytowa potrafi nie dać o sobie znać latami. Jak ją rozpoznać i prawidłowo zdiagnozować? Jakie opcje leczenia mają chorzy i czy mogą liczyć na dobre prognozy? Przygotowaliśmy przewodnik, który pomoże znaleźć odpowiedź na te pytania.
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL, ang. chronic lymphocytic leukemia) jest nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego, charakteryzującym się niekontrolowanym rozrostem nieprawidłowych limfocytów B. Jest to najczęściej występująca postać białaczki u dorosłych.
Nieprawidłowe limfocyty B żyją zbyt długo i przestają spełniać swoje funkcje w układzie odpornościowym. Ich ilość narasta powoli, stąd często choroba rozwija się latami, zanim zostanie wykryta. W przeciwieństwie do ostrej białaczki limfoblastycznej, w której niedojrzałe limfocyty namnażają się szybko i w niekontrolowany sposób.
Zmienione chorobowo limfocyty gromadzą się w szpiku kostnym, wypierając prawidłowe białe i czerwone krwinki oraz płytki krwi, stąd często pierwszym objawem są nieprawidłowe wyniki morfologii krwi. Symptomem choroby mogą być również powiększone z powodu napływu białaczkowych limfocytów węzły chłonne i śledziona.
W normalnych warunkach jedną z funkcji limfocytów B jest produkcja przeciwciał odpornościowych. Nieprawidłowe limfocyty produkują za mało działających przeciwciał, co sprawia, że chorzy cierpią z powodu ciężkich, nawracających infekcji.
Załóż zbiórkę na 1,5% podatku!
Pokryj koszty leków, badań, prywatnych konsultacji oraz dojazdów. Nie ma żadnego haczyka!
Kolejnymi powikłaniami produkcji nieprawidłowych przeciwciał mogą być niedokrwistość autoimmunologiczna – gdy przeciwciała atakują krwinki organizmu pacjenta oraz małopłytkowość autoimmunologiczna – gdy dochodzi do atakowania i niszczenia trombocytów.
Przyczyny
Dokładne przyczyny rozwoju CLL nie są znane, ale zidentyfikowano kilka czynników ryzyka, w tym:
- wiek (większość przypadków występuje po 60. roku życia)
- płeć męska
- ekspozycja na promieniowanie jonizujące lub niektóre chemikalia, np. pestycydy
- rasa (chorują częściej przedstawiciele rasy białej)
Osoby blisko spokrewnione z pacjentem chorującym na przewlekłą białaczkę limfocytową mają wyższe ryzyko zachorowania niż ludzie, w których rodzinie choroba nie występuje.
W większości przypadków CLL można znaleźć zmiany genetyczne. Najczęściej są to delecje, polegające na utracie części chromosomu. Delecja części chromosomu 13 jest najczęstszym zaburzeniem genetycznym, ale obserwuje się również delecje w chromosomach 11 i 17.
Czasami występuje dodatkowy chromosom 12 (trisomia 12). W badaniu genetycznym mogą również zostać wykryte inne, rzadsze nieprawidłowości. Naukowcy wiedzą, że te zmiany genetyczne są ważne w rozwoju i przebiegu CLL, ale nie zostało jeszcze wyjaśnione, które geny są w to zaangażowane lub w jaki sposób prowadzą do białaczki.
Objawy
Wiele osób z CLL nie ma żadnych objawów we wczesnym stadium choroby, która może trwać latami, zanim zostanie zdiagnozowana. U trzech na dziesięciu pacjentów do wykrycia choroby dochodzi w momencie zauważenia nieprawidłowych wyników morfologii krwi.
Objawy we wczesnej fazie są mało specyficzne i mogą obejmować:
- powiększenie węzłów chłonnych, śledziony lub wątroby
- dyskomfort w okolicy brzucha i uczucie pełności
- gorączkę
- dreszcze
- zmęczenie
- nocne poty
- niewyjaśnioną utratę masy ciała.
Niektórzy zgłaszają się do lekarza dopiero w momencie, gdy białych krwinek jest tak dużo, że powodują zaburzenia krążenia. Nazywamy ten stan leukostazą.
Pierwszymi objawami leukostazy mogą być bóle głowy, szumy uszne, zaburzenia widzenia, duszność. Mogą wystąpić zaburzenia świadomości, a u mężczyzn kilkugodzinny bolesny wzwód prącia. Leukostaza jest stanem zagrażającym życiu i wymaga pilnej interwencji medycznej.
Najwięcej chorych diagnozuje się w fazie przewlekłej. Jeśli jednak na tym etapie choroba nie zacznie być monitorowana i leczona, przejdzie do drugiej i trzeciej fazy (przyspieszenia i blastycznej). Wówczas bardzo szybko przyrasta ilość niedojrzałych komórek – blastów, a stan chorego gwałtownie się pogarsza i pojawia się potrzeba pilnej hospitalizacji.
Diagnostyka
Rozpoznanie CLL opiera się na badaniach krwi i szpiku kostnego (chociaż badanie szpiku kostnego nie jest konieczne do postawienia rozpoznania), które wykazują obecność dużej liczby nieprawidłowych limfocytów B.
Badania immunochemiczne komórek potwierdzają, że są to limfocyty nieprawidłowe, posiadające na swojej powierzchni charakterystyczne białka.
Mogą być również wykonywane badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny w celu oceny stopnia zaawansowania choroby.
Pełna morfologia krwi i badanie krwinek (rozmaz krwi obwodowej)
Chorzy z CLL mają zbyt wysoki poziom limfocytów. Wynik powyżej 10 000 limfocytów/mm³ krwi może wskazywać na CLL, ale dla potwierdzenia konieczne jest wykonanie innych testów. Może również występować niski poziom czerwonych krwinek i płytek krwi.
Cytometria przepływowa
Ten test nazywa się też immunofenotypowaniem lub typowaniem komórek. Wykorzystuje się w nim specjalistyczną aparaturę rozpoznającą pewne markery na powierzchni komórek, które pomagają zidentyfikować chore limfocyty.
Można w ten sposób rozpoznawać komórki CLL w szpiku kostnym, krwi lub innych płynach. Metoda obiektywnie i jednoznacznie potwierdza rozpoznanie choroby.
Cytometria przepływowa może być również stosowana do sprawdzania obecności cząsteczek zwanych ZAP-70 i CD38 na komórkach CLL. Badania sugerują, że ludzie, u których wykrywa się niewiele komórek wyrażających te markery, mają lepsze rokowania.
Biopsja szpiku kostnego
Badania krwi często wystarczają do zdiagnozowania CLL, ale badanie szpiku kostnego może pomóc wykluczyć inne choroby i określić stopień zaawansowania choroby. Pozwala również odróżnić niedobory czerwonych krwinek i płytek krwi wynikające z zaawansowania choroby od niedokrwistości i małopłytkowości autoimmunologicznej.
Z tego powodu badania szpiku kostnego wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia. Można je również powtórzyć w trakcie lub po zakończeniu terapii, aby ocenić jej skuteczność.
Podczas biopsji szpiku kostnego lekarz używa długiej, cienkiej igły, aby pobrać szpik z mostka lub kości biodrowej. Może to spowodować krótkotrwałe kłucie lub dyskomfort.
Badania komórek szpiku
Patolog ogląda próbki pobranego szpiku kostnego pod mikroskopem, oceniając rozmiar, kształt i inne cechy białych krwinek w próbkach. Komórki CLL zwykle wyglądają na dojrzałe, podczas gdy komórki ostrych białaczek mają wygląd komórek niedojrzałych.
Kluczową cechą próbki szpiku kostnego jest jego skład komórkowy. Normalny szpik kostny zawiera pewną liczbę komórek krwiotwórczych i komórek tłuszczowych. Szpik ze zbyt dużą liczbą komórek krwiotwórczych określa się jako hiperkomórkowy. Jest to często obserwowane w szpiku kostnym osoby z CLL. Lekarze sprawdzają również, ile normalnych komórek w szpiku kostnym zostało zastąpionych przez komórki CLL.
Ważny jest także wzór rozprzestrzeniania się komórek CLL w szpiku kostnym. Wzór, w którym komórki znajdują się w małych grupach (zwany wzorem guzkowym lub śródmiąższowym) często oznacza lepsze rokowanie niż w przypadku, gdy komórki są rozproszone w całym szpiku (wzór rozproszony).
Cytogenetyka
W tym teście komórki szpiku kostnego (lub czasami komórki z krwi lub innych tkanek) są hodowane w laboratorium, a następnie badane pod mikroskopem. W niektórych przypadkach CLL może brakować części chromosomu. Nazywa się to delecją. Standardem staje się wykonanie badania cytogenetycznego w kierunku delecji części chromosomu 17. Niestety, ta zmiana genetyczna wiąże się ze złymi rokowaniami.
Informacje te mogą być pomocne w określeniu rokowania pacjenta, ale należy je rozpatrywać wraz z innymi czynnikami, takimi jak stadium CLL. Utrata części chromosomu 13 jest zwykle związana z wolniej rozwijającą się chorobą i lepszymi rokowaniami, podczas gdy zaburzenia chromosomów 11 lub 17 często wskazują na gorsze rokowania.
Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH)
Ten test pozwala ocenić chromosomy i DNA komórek bez konieczności hodowania ich w laboratorium. Wykorzystuje specjalne barwniki fluorescencyjne, które przyczepiają się tylko do określonych części poszczególnych chromosomów. FISH służy do wyszukiwania konkretnych genów lub zmian chromosomów (nie tylko jakichkolwiek zmian).
Testy molekularne
Sekwencjonowanie cDNA pozwala określić, czy doszło do mutacji w genie regionu zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IGHV lub IgVH), co może pomóc lekarzowi ustalić, jak bardzo agresywna jest CLL.
Badania obrazowe
Lekarz może zlecić również wykonanie badań obrazowych, takich jak rentgen, tomografia komputerowa (CT), czy USG. Celem jest wykrycie powiększonych węzłów chłonnych w klatce piersiowej i brzuchu.
Badania biochemiczne i wirusologiczne
Przy kwalifikacji do leczenia i podczas terapii konieczne jest wykonanie testów pozwalających ocenić funkcjonowanie wątroby i nerek oraz badania w kierunku zakażenia wirusami HBV i HCV.
Leczenie
Wybór terapii zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan ogólny pacjenta, obecność chorób towarzyszących oraz charakterystyka cytogenetyczna i molekularna CLL. Często stosuje się kombinacje różnych metod leczenia w celu uzyskania najlepszej odpowiedzi.
Pacjenci, u których choroba rozwija się bardzo powoli, nie będą wymagali leczenia. Ważne jest jednak, aby pozostawali pod stałą kontrolą hematologa, żeby nie przeoczyć momentu przyspieszenia choroby.
Immunoterapia
To metoda leczenia wykorzystująca przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko konkretnym markerom na powierzchni komórek białaczki. Immunoterapia jest bardziej ukierunkowana na komórki nowotworowe niż chemioterapia. W tej grupie znajdują się przeciwciała przeciwko antygenowi CD20:
- rutuksymab – przeciwciało pierwszej generacji
- obinutuzumab – lek drugiej generacji, wykazuje silniejsze działanie i jest stosowany u pacjentów z chorobami współistniejącymi i gorszą funkcją nerek, stosowany w połączeniu z chlorambucylem lub wenetoklaksem, refundowany przez NFZ w programie lekowym w pierwszej linii leczenia.
Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
Leki z tej grupy blokują receptor znajdujący się na limfocytach B, który jest ważnym elementem szlaku sygnałowego, zawiadującego podziałami komórkowymi. Należą do niej:
- ibrutynib
- akalabrutynib i zanubrutynib – inhibitory drugiej generacji.
Inhibitory kinazy tyrozynowej stosuje się w monoterapii. W Polsce w programie lekowym dostępny jest ibrutynib i akalabrutynib w pierwszej linii leczenia, jeśli potwierdzono obecność delecji 17p oraz w kolejnych liniach leczenia. Zanubrutynib można otrzymać w pierwszej linii leczenia.
Inhibitory BCL-2
To leki, które odblokowują proces śmierci komórek zatrzymany w limfocytach białaczkowych. W wyniku działania substancji, takich jak wenetoklaks komórki nowotworowe ulegają rozpadowi, co prowadzi do remisji.
Wenetoklaks działa szybko i leczenie może przez to prowadzić do poważnego powikłania, zwanego zespołem lizy guza. Stąd terapia wenetoklaksem na początku odbywa się pod obserwacją lekarzy w szpitalu.
Wenetoklaks jest dostępny w Polsce w programie lekowym w skojarzeniu z rytuksymabem dla chorych z nawrotem lub opornością choroby lub w skojarzeniu z obinutuzumabem dla chorych w pierwszej linii leczenia.
Chemioterapia i immunochemioterapia
Chemioterapia wykorzystuje leki przeciwnowotworowe zabijające lub hamujące niekontrolowane namnażanie się komórek nowotworu. Niestety, działa również na zdrowe komórki, dlatego stosuje się ją coraz rzadziej na rzecz leków celowanych lub w skojarzeniu z nimi.
Najczęściej stosowanymi schematami terapeutycznymi wykorzystującymi cytostatyki są:
- skojarzenie rytuksymabu z fludarabiną i cyklofosfamidem
- rytuksymab z bendamustyną
- rytuksymab lub obinutuzumab z chlorambucylem (u osób z licznymi chorobami współistniejącymi.
Po chemioterapii zwykle dochodzi do nawrotu choroby. W takim przypadku pacjent powinien otrzymać leczenie celowane. Immunochemioterapia w początkowej fazie leczenia jest obecnie wskazana wyłącznie w grupie chorych z dobrym rokowaniem.
Przeszczep komórek szpiku
To praktycznie jedyny sposób na całkowite wyleczenie choroby. Ze względu na możliwość licznych powikłań, w tym śmiertelnych, zarezerwowana tylko dla pacjentów w dobrym stanie ogólnym, z opornymi lub nawracającymi postaciami CLL po niepowodzeniu innych terapii.
Rokowania
Rokowania dla pacjentów z CLL są zróżnicowane i zależą od wielu czynników, takich jak wiek, stadium choroby określonego w skali Raia lub Bineta i obecność określonych zmian genetycznych. Ogólnie rzecz biorąc, rokowania poprawiły się w ostatnich latach dzięki nowym terapiom celowanym molekularnie. Jednak CLL nadal pozostaje nieuleczalną chorobą, a u niektórych pacjentów może wystąpić oporność na leczenie lub nawrót choroby.
Do niekorzystnych czynników prognostycznych należą:
- rozproszony wzór zajęcia szpiku kostnego (więcej komórek białaczkowych zastąpiło prawidłowy szpik)
- zaawansowany wiek
- delecje części chromosomów 17 lub 11
- trisomia 12 w komórkach CLL
- wysoki poziom niektórych substancji we krwi, takich jak beta-2-mikroglobulina
- czas podwojenia limfocytów (czas potrzebny do podwojenia liczby limfocytów) krótszy niż 1 rok
- zwiększona frakcja prolimfocytów (wczesna postać limfocytów) we krwi
- wysoki odsetek komórek CLL zawierających ZAP-70 (20% lub więcej) lub CD38 (30% lub więcej)
- komórki CLL z niezaburzonym genem regionu zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IGHV).
- komórki CLL nie mają genu TP53.
Do czynników prognostycznych, które są dobrym znakiem, zaliczymy:
- nierozproszony (guzkowy lub śródmiąższowy) wzór zajęcia szpiku kostnego
- delecję części chromosomu 13 (bez innych nieprawidłowości chromosomowych)
- niski odsetek komórek CLL zawierających ZAP-70 (mniej niż 20%) lub CD38 (mniej niż 30%)
- komórki CLL ze zmutowanym genem dla IGHV
Niektóre czynniki prognostyczne, takie jak obecność lub brak ZAP-70, CD38 i zmutowanego genu dla IGHV pomagają podzielić przypadki CLL na dwie grupy: rozwijające się wolno i szybko. Osoby z wolniej rozwijającym się rodzajem CLL zwykle żyją dłużej i mogą być w stanie dłużej funkcjonować bez leczenia.
Podsumowanie
Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba, która latami może rozwijać się niezauważona. Wykrycie, kontrola i rozpoczęcie leczenia nowoczesnymi lekami w odpowiednim momencie dają chorym duże szanse na długie i normalne życie.
Chcesz dowiedzieć się więcej? Dowiesz się z bazy wiedzy o raku.
Autorka: Martyna Piotrowska
Źródła:
Przewlekła białaczka limfocytowa (hematoonkologia.pl)
Przewlekła białaczka szpikowa – przebieg (hematoonkologia.pl)
Przewlekła białaczka limfocytowa – leczenie (hematoonkologia.pl)
Risk Factors for Chronic Lymphocytic Leukemia | American Cancer Society
What Causes Chronic Lymphocytic Leukemia? | American Cancer Society
Signs and Symptoms of Chronic Lymphocytic Leukemia | American Cancer Society
Chronic Lymphocytic Leukemia Stages | American Cancer Society
