Czy leczenie radioligandem ma potencjał w hormonowrażliwym przerzutowym raku prostaty?

Przełomowe wyniki badania klinicznego III fazy PSMAddition, zaprezentowane podczas Kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) 2025 w Berlinie 17-21 października, dają nową nadzieję mężczyznom z przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem prostaty (mHSPC). Według doniesień dodanie innowacyjnej terapii radioligandowej Pluvicto™ zawierającej lutetu (¹⁷⁷Lu) wipiwotyd-tetraksetan do standardowego leczenia zmniejszyło ryzyko progresji choroby lub zgonu o 28%. 

Ten wynik jest kluczowy, ponieważ po raz pierwszy udowodniono, że terapia radioligandowa, dotychczas stosowana w późniejszych stadiach choroby, może fundamentalnie zmienić przebieg leczenia już na etapie hormonowrażliwości, oferując pacjentom cenną opcję na samym początku terapii choroby przerzutowej.

Czym jest rak prostaty i jakie stwarza wyzwania terapeutyczne?

Rak prostaty to nowotwór złośliwy rozwijający się w gruczole krokowym (prostacie) – niewielkim narządzie znajdującym się pod pęcherzem moczowym u mężczyzn, odpowiedzialnym m.in. za produkcję części płynu nasiennego. Choroba często rozwija się powoli i przez długi czas może nie dawać żadnych objawów.

W Polsce rak prostaty stanowi jedno z największych wyzwań zdrowotnych wśród mężczyzn. W 2022 r. rozpoznano około 20 961 nowych zachorowań (co odpowiada wskaźnikowi ok. 114,7 na 100 000 mężczyzn). W tym samym okresie roczna liczba zgonów z jego powodu wzrosła do ponad 5 600. Wśród wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn odpowiada za około 23,3% przypadków. Mimo że zachorowalność rośnie, wskaźnik przeżyć 5-letnich nadal pozostaje niższy niż w wielu krajach Europy Zachodniej.

Zrozumienie typowej ścieżki rozwoju zaawansowanego raka prostaty pozwala docenić, dlaczego tak pilnie potrzebne są nowe, wcześnie wprowadzane interwencje, które mogą fundamentalnie zmienić losy pacjentów i opóźnić najtrudniejsze etapy choroby.

W przebiegu zaawansowanego raka prostaty wyróżniamy dwa kluczowe etapy:

• Przerzutowy hormonowrażliwy rak prostaty (mHSPC): na tym etapie nowotwór jest wrażliwy na leczenie hormonalne (terapię deprywacji androgenowej), które ma obniżyć poziom męskich hormonów napędzających wzrost komórek rakowych.
• Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację (mCRPC): z czasem nowotwór uodparnia się na standardowe leczenie hormonalne i zaczyna ponownie rosnąć, nawet przy bardzo niskim poziomie androgenów.

Głównym wyzwaniem klinicznym jest fakt, że większość pacjentów z mHSPC ostatecznie przechodzi w fazę mCRPC. Zazwyczaj następuje to w ciągu 20 miesięcy. Progresja do tego etapu wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem, większym obciążeniem dla pacjenta i obniżoną jakością życia, co podkreśla pilną potrzebę opracowania terapii, które mogą skutecznie opóźnić to przejście.

Czym jest PSA i jakie ma znaczenie w leczeniu raka prostaty?

Antygen błonowy specyficzny dla prostaty (PSA) to białko występujące w bardzo dużych ilościach na powierzchni komórek raka prostaty. A także ponad 80% pacjentów z rakiem prostaty wykazuje wysoką ekspresję biomarkera PSA. To właśnie te cechy czynią go idealnym celem terapeutycznym.

Tak powszechne występowanie PSA pozwoliło na opracowanie precyzyjnych, celowanych terapii, zaprojektowanych do odnajdywania i niszczenia komórek nowotworowych w całym organizmie.

Czym jest i jak działa terapia radioligandowa 177Lu-PSMA-617?

Terapia radioligandowa (RLT) to nowoczesna forma medycyny precyzyjnej. Można ją porównać do „inteligentnej bomby”, która dostarcza promieniowanie bezpośrednio do komórek nowotworowych, minimalizując jednocześnie uszkodzenia zdrowych tkanek. 177Lu-PSMA-617 działa na podstawie innowacyjnego, podwójnego mechanizmu.

Terapia składa się z dwóch kluczowych komponentów:

• Część celująca (ligand): ten składnik działa jak system naprowadzający. Jego zadaniem jest precyzyjne odnalezienie białka PSA na powierzchni komórek raka prostaty i trwałe przyłączenie się do niego.
• Część terapeutyczna (radioizotop lutet-177): gdy ligand połączy się z komórką nowotworową, przyłączona do niego radioaktywna cząsteczka (lutet-177) uwalnia energię w postaci promieniowania beta. Promieniowanie to uszkadza DNA komórek nowotworowych oraz komórek w ich najbliższym otoczeniu, prowadząc do ich zniszczenia lub uniemożliwiając im dalsze namnażanie.

W październiku 2022 roku komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) zatwierdził stosowanie radiofarmaceutyku Pluvicto™ [177Lu-PSMA-617] w leczeniu zaawansowanego raka prostaty. Terapia może być zastosowana u pacjentów, u których obecny jest swoisty antygen gruczołu krokowego (PSA) i którzy byli uprzednio poddani terapii antyandrogenowej oraz chemioterapii opartej na taksanach. Lek został również zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Leków i Żywności (FDA) w marcu 2025 roku dla tego samego wskazania.

Jak wyglądało badanie kliniczne PSMAddition?

Aby udowodnić wartość nowego leczenia, złotym standardem jest przeprowadzenie starannie zaprojektowanego badania klinicznego III fazy (czyli na zaawansowanym etapie) na dużej grupie pacjentów. Badanie PSMAddition oceniało skuteczność i bezpieczeństwo nowej terapii skojarzonej.

W badaniu wzięło udział 1144 mężczyzn z PSA-dodatnim, przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem prostaty (mHSPC). Kwalifikujący się pacjenci nie byli wcześniej leczeni lub otrzymali niewielkie leczenie. Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup: badawczej i kontrolnej.

Grupa badawcza otrzymywała 177Lu-PSMA-617 w połączeniu ze standardowym leczeniem (SoC), czyli terapią antyandrogenową (ADT) i inhibitorem szlaku receptora androgenowego (ARPI) – terapiami hormonalnymi blokującymi działanie testosteronu, który napędza wzrost raka prostaty.

Grupa kontrolna otrzymywała wyłącznie standardowe leczenie (SoC).

177Lu-PSMA-617 podawano w maksymalnie sześciu cyklach, w odstępach co sześć tygodni. Pacjentom z grupy kontrolnej, u których doszło do progresji choroby, pozwolono na przejście do grupy otrzymującej 177Lu-PSMA-617.

Jakie były wyniki badania PSMAddition?

W badaniach klinicznych kluczowe są tzw. punkty końcowe, czyli mierzalne wskaźniki sukcesu. Głównym wskaźnikiem w badaniu PSMAddition był radiograficzny czas wolny od progresji (rPFS). Dla pacjenta oznacza to okres, w którym żyje on bez widocznego pogorszenia się choroby w badaniach obrazowych, takich jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny.

Wyniki badania wykazały wyraźną korzyść w grupie badanej w porównaniu do standardowej terapii:

• dodanie 177Lu-PSMA-617 do standardowego leczenia zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub śmierci o 28% (współczynnik ryzyka [HR] = 0,72). Korzyść w zakresie rPFS była podobna we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach o dużej i małej objętości guza oraz w podgrupach z nową i nawracającą chorobą przerzutową, a także niezależnie od wcześniejszego usunięcia prostaty lub ostatecznej radioterapii.
• zaobserwowano pozytywny trend w kierunku dłuższego przeżycia całkowitego (OS), (HR = 0,84), jednak dane te nie są jeszcze w pełni dojrzałe i wymagają dłuższego okresu obserwacji, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.
• w grupie otrzymującej 177Lu-PSMA-617 znacznie więcej pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź na leczenie (57,1% kontra 42,3%), co dla pacjenta oznacza zniknięcie wszystkich widocznych oznak raka w badaniach obrazowych. Ta prawie 15-punktowa różnica jest potężnym wskaźnikiem skuteczności terapii. Wyższy był również całkowity odsetek odpowiedzi (85,3% kontra 80,8%).
• dodatkowy, niezwykle ważny dla pacjentów wskaźnik – poziom PSA poniżej progu wykrywalności (<0,2 ng/ml) po 48 tygodniach – osiągnęło 87% pacjentów w grupie z 177Lu-PSMA-617 w porównaniu do 75% w grupie kontrolnej.
• jedną z najważniejszych korzyści jest opóźnienie progresji choroby do trudniejszego w leczeniu etapu mCRPC o 30% (HR = 0,70).

Czy leczenie radioligandem ma skutki uboczne?

Profil bezpieczeństwa 177Lu-PSMA-617 w badaniu PSMAddition był zgodny z wcześniejszymi badaniami i ogólnie uznany za możliwy do opanowania przy odpowiedniej opiece wspomagającej.

Do najczęstszych działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: suchość w jamie ustnej, zmęczenie, nudności, uderzenia gorąca i niedokrwistość. Należy podkreślić, że najczęstsze z nich, jak suchość w ustach (występująca u 41% pacjentów w stopniu 1 i 5% w stopniu 2), miały łagodne lub umiarkowane nasilenie (stopień 1-2).

Odsetek poważnych działań niepożądanych (stopnia 3 lub wyższego) był nieco wyższy w grupie badawczej i wyniósł 50,7% w ramieniu z 177Lu-PSMA-617 w porównaniu do 43,0% w ramieniu z leczeniem standardowym.

Zrównoważoną perspektywę na długoterminowe bezpieczeństwo przedstawił prof. Arun Azad z Centrum Nowotworów Petera McCalluma w Melbourne, który zwrócił uwagę na konieczność monitorowania pacjentów w perspektywie 5-10 lat w kierunku rzadkich, ale potencjalnych długoterminowych skutków toksycznych, takich jak wtórne nowotwory mieloidalne.

Mimo tych zastrzeżeń ogólny profil bezpieczeństwa terapii został oceniony jako przewidywalny i możliwy do kontrolowania w warunkach klinicznych.

Czy kolejność wdrażania leczenia ma znaczenie?

Drugie badanie przedstawione na Kongresie ESMO 2025 – randomizowane badanie fazy II PR21, dostarczyło kluczowych informacji na temat kolejności wprowadzania terapii u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację (mCRPC). Badanie to koncentrowało się na pacjentach, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią, a u których choroba postępowała po terapii inhibitorem szlaku receptora androgenowego (ARPI).

Wykazano, że zmiana terapii na 177Lu-PSMA-617 nie przyniosła znaczącej poprawy przeżycia wolnego od progresji radiograficznej (rPFS) w porównaniu ze zmianą na docetaksel (odpowiednio 8.6 miesiąca w porównaniu do 10.7 miesiąca; p = 0,51). Co więcej, całkowite przeżycie (OS) było istotnie dłuższe po zmianie na docetaksel niż po zmianie na 177Lu-PSMA-617 (odpowiednio 18.2 miesiąca w porównaniu do 14.3 miesiąca; p = 0,02).

Komentując te wyniki, prof. Arun Azad stwierdził, że badanie to wzmacnia dwie tezy: po pierwsze, docetaksel pozostaje bardzo dobrą terapią raka prostaty, mimo że bywa pomijany, być może z powodu związanej z nim toksyczności. Po drugie, wcześniejsze zastosowanie 177Lu-PSMA-617 może nie prowadzić do poprawy przeżycia u pacjentów z mCRPC w dobrej kondycji do chemioterapii.

Podsumowanie

Wyniki badania PSMAddition zapowiadają potencjalną zmianę paradygmatu w leczeniu przerzutowego raka prostaty, przesuwając wysoce skuteczną terapię celowaną na znacznie wcześniejszy etap choroby. Daje to pacjentom szansę na dłuższy czas bez progresji i opóźnienie przejścia do fazy oporności na kastrację.

Jednak konieczne jest wystandaryzowanie kryteriów PSA-dodatniości, które obecnie są bardzo szerokie i znalezienie kolejnych markerów pozwalających na określenie, którzy pacjenci najbardziej skorzystają na tej terapii.

Opinie ekspertów pomagają umieścić wyniki w szerszym kontekście. Dr Scott T. Tagawa, jeden z głównych badaczy biorący udział w PSMAaddition, optymistycznie podsumował kliniczne znaczenie odkryć:

Te odkrycia sugerują, że połączenie 177Lu-PSMA-617 ze standardową terapią hormonalną oferuje pacjentom więcej czasu bez progresji choroby, profil bezpieczeństwa ze zdarzeniami niepożądanymi, które najczęściej są łagodne i dają się opanować za pomocą opieki wspomagającej, oraz obiecujący trend w zakresie całkowitego przeżycia.

Z kolei prof. Arun Azad, komentując wyniki, wprowadził ważny kontekst naukowy i nutę ostrożności. Podkreślił, że choć dane są bardzo obiecujące, kluczowe dla oceny pełnego wpływu terapii na praktykę kliniczną będą dojrzałe wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (OS).

Zwrócił również uwagę na praktyczne wyzwanie analityczne: możliwość przejścia pacjentów z grupy kontrolnej do leczenia 177Lu-PSMA-617 po progresji choroby, choć korzystna dla samych pacjentów, może utrudnić ostateczną interpretację danych o przeżyciu całkowitym.

Firma Novartis, producent leku, zapowiedziała złożenie wniosków o rejestrację na podstawie tych danych do odpowiednich urzędów. Jeśli zostaną zatwierdzone, 177Lu-PSMA-617 ma potencjał, by stać się nowym standardem opieki wcześniej, zwiększając dostęp większej liczby pacjentów z rakiem prostaty.

Jeśli szukasz informacji o leczeniu raka prostaty, dowiesz się więcej z naszych artykułów w Bazie Wiedzy o Raku.

Autorka: Martyna Piotrowska

Źródła:

• Presidental Symposium II, 19.10.2025 – ESMO Congress 2025
• Proffered Paper session: Radioligand therapeutics, 18.10.2025 – ESMO Congress 2025
• Triple combo with radioligand therapy improves rPFS in mPC | ESMO DailyReporter
• PSMAddition: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 Extends PFS in mHSPC | Oncodaily
• Adding Radioligand Therapy Pluvicto to SOC Cuts Risk of Prostate Cancer Progression or Death 28%, but How Many Doses? | AJMC
• PSMAddition data show Novartis Pluvicto™ delays progression to end-stage prostate cancer | Novartis
• Radioligand obniża ryzyko progresji radiograficznej w przerzutowym raku prostaty opornym na kastrację – Alivia Onkofundacja
• Epidemilogia | Gruczoł krokowy | Kompendium chorób nowotworowych | Narodowy Portal Onkologiczny
• Study Details | NCT04720157 | An International Prospective Open-label, Randomized, Phase III Study Comparing 177Lu-PSMA-617 in Combination With SoC, Versus SoC Alone, in Adult Male Patients With mHSPC | ClinicalTrials.govStudy Details | NCT04663997 | 177 LuPSMA-617 vs Docetaxel in Metastatic Castration Resistant and PSMA-Positive Prostate Cancer | ClinicalTrials.gov